噻唑烷二酮類治療潰瘍性結(jié)腸炎療效的薈萃分析

李曼蓉，王 躍，宋 雯，朱海杭，張旭東，張妮娜，卜 平

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州225001

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病程遷延、非特異性、發(fā)作期與緩解期交替的炎癥性腸病。近來有研究指出，UC 可能與1 型糖尿病有著共同的易感途徑［1］。UC 合并胰島素抵抗(IR)的患者與單純的UC 患者相比，白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)顯著增高［2］。噻唑烷二酮類(Thiazolidinedione，TZDs)是一類胰島素增敏劑，如羅格列酮、吡格列酮，較多地被用于降糖治療中。然而，近年國內(nèi)外較多研究顯示，TZDs作為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)的激動(dòng)劑，對(duì)維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、抗炎及免疫調(diào)節(jié)方面起到重要作用［3-5］。目前，仍缺乏多中心大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)來證實(shí)TZDs 對(duì)UC 的臨床療效。本文旨在對(duì)國內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)TZDs 對(duì)UC 的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1. 1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。語言限中、英文。(2)涉及TDZs 治療UC 療效及安全性的文獻(xiàn)，并提供病例組和對(duì)照組的疾病活動(dòng)指標(biāo)或緩解例數(shù)或組織學(xué)分級(jí)等數(shù)據(jù)或可以通過原文或摘要推算得到;(3)研究對(duì)象，UC 患者診斷符合2000 年或2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范［6-7］，或電子結(jié)腸鏡確診。(4)實(shí)驗(yàn)組治療措施為口服噻唑烷二酮類藥物;(5)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)采用Sourtherland UC 疾病活動(dòng)指數(shù)(UCAI、DAI)，也稱Mayo 指數(shù)，衡量疾病活動(dòng)性，并用完全緩解、部分緩解、有效緩解標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效(見表1);(6)病理組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):0 級(jí):黏膜固有層無中性粒細(xì)胞浸潤;Ⅰ級(jí):黏膜固有層少量中性粒細(xì)胞浸潤(＜10 個(gè)/HPF);Ⅱ級(jí):黏膜固有層有明顯中性粒細(xì)胞浸潤(10 ～50 個(gè)/HPF)，累及50%以上隱窩;Ⅲ級(jí):黏膜固有層有大量中性粒細(xì)胞浸潤(＞50 個(gè)/HPF)，伴有隱窩膿腫;Ⅳ級(jí):黏膜固有層明顯急性炎癥伴潰瘍形成。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無法獲得全文且無詳細(xì)摘要的文獻(xiàn)或無法提取數(shù)據(jù)的研究;(2)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)(只選擇最近發(fā)表的一篇)、會(huì)議文獻(xiàn)、綜述評(píng)論、講座或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等;(3)無對(duì)照組的文獻(xiàn);(4)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有明顯設(shè)計(jì)缺陷和偏倚太大的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、CNKI、WanFang Data、CBM、Google 數(shù)據(jù)庫，篩選國內(nèi)外噻唑烷二酮對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎療效相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并追溯參考文獻(xiàn)和引文進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索。中文檢索詞為“噻唑烷二酮”、“羅格列酮”、“吡格列酮”、“潰瘍性結(jié)腸炎”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，英文檢索詞為“thiazolidinedione”、“rosiglitazone”、“Pioglitazone”、“ulcerative colitis”、“randomized controlled trial”。檢索結(jié)果由2 名評(píng)價(jià)者獨(dú)立評(píng)閱，若有爭議或不確定時(shí)咨詢第三方。檢索時(shí)限截至2013 年4 月。

1.3 資料的提取 根據(jù)檢索詞，初篩出34 篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)20 篇。瀏覽摘要或全文后，剔除不符合要求的文獻(xiàn)，選擇6 篇符合要求的文章［8-13］。其納入文獻(xiàn)的樣本量及基本特征資料見表2。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad 評(píng)分量表評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量。Jadad 評(píng)分量表［14］由隨機(jī)、盲法、隨訪三部分組成，每部分按標(biāo)準(zhǔn)不同劃分，總分為0 ～5 分?？偡? ～2 分為低質(zhì)量研究，3 ～5 分為高質(zhì)量研究。本研究的Jadad 評(píng)分見表2。本研究納入文獻(xiàn)均為RCT，其中1 篇［13］為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。其中5 篇［8-9，11-13］均指出實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在性別比例、病情分期、病變部位等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表1 Southerland UC 疾病活動(dòng)指數(shù)Tab 1 Southerland DAI in UC patients

表2 納入文獻(xiàn)的一般資料及Jadad 評(píng)分Tab 2 Basic information and Jadad scores in the included studies

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 4.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。首先，對(duì)各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用χ2檢驗(yàn)評(píng)估是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性的大小，若I2＞50%，說明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。對(duì)于計(jì)數(shù)資料的結(jié)果測量的二分類變量采用比值比(OR)，兩者效應(yīng)量用95%CI 表示;對(duì)于計(jì)量資料測量的二分類變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，兩者效應(yīng)量用95%CI 表示，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)算合并OR 值、WMD 及95%CI，畫出森林圖。由于納入研究數(shù)目較少，故對(duì)發(fā)表性偏倚進(jìn)行失安全系數(shù)估計(jì)代替倒漏斗圖分析。并采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 合并效應(yīng)分析 UCAI 評(píng)分的固定效應(yīng)模型綜合分析顯示，P =0.009，I2=73.9%，說明各研究之間存在顯著的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)TZDs 對(duì)UCAI 評(píng)分影響的合并效應(yīng)，TZDs 能明顯降低UC 患者的UCAI 評(píng)分(WMD = -0. 92，95% CI:-1.17 ～-0.66)，P ＜0.00001，見圖1)。有效緩解例數(shù)的固定效應(yīng)模型綜合分析顯示，P =0.05，I2=65.6%，說明各研究之間存在顯著的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)TZDs 對(duì)有效緩解例數(shù)影響的合并效應(yīng)，TZDs 能明顯增加UC 患者的有效緩解例數(shù)(合并OR =12.31，95% CI:1.73 ～88.74，P =0.01，見圖2)。病理組織學(xué)0 ～Ⅰ級(jí)例數(shù)的固定效應(yīng)模型綜合分析顯示，P =0.62，I2=0%，各研究之間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型估計(jì)TZDs 對(duì)病理組織學(xué)0 ～Ⅰ級(jí)例數(shù)影響的合并效應(yīng)，TZDs 明顯增加UC 患者的組織學(xué)0 ～Ⅰ級(jí)人數(shù)(合并OR =2.71，95% CI:1.55 ～4.72，P =0.0004，見圖3)。

2.2 敏感性分析 固定效應(yīng)模型、隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果十分接近(見表3)，在一定程度上反映合并結(jié)果的可靠性。

2.3 發(fā)表偏倚分析 引入失安全系數(shù)(fail-safe number，Nfs)來定量說明發(fā)表偏倚對(duì)合并結(jié)果的影響(P =0.05)，計(jì)量資料按照麥勁壯［15］提出的方法計(jì)算Nfs;計(jì)數(shù)資料按照Nfs0.05=［K(Z2-1.6452)］/1.6452來計(jì)算。失安全系數(shù)越大，提示發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果的影響較小。本研究中UCAI 評(píng)分的Nfs0.05的失安全系數(shù)約為320，提示發(fā)表偏倚的影響較小。有效緩解例數(shù)Nfs0.05的失安全系數(shù)約為4，提示發(fā)表偏倚的影響較大。組織學(xué)0 ～Ⅰ級(jí)例數(shù)的Nfs0.05的失安全系數(shù)約為14，提示發(fā)表偏倚的影響較小。

表3 敏感性分析結(jié)果Tab 3 Outcomes of sensitivity analysis

2.4 不良反應(yīng) 其中文獻(xiàn)［9-10，12］均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，文獻(xiàn)［13］指出羅格列酮組與安慰劑組兩組均有嚴(yán)重不良反應(yīng)及輕度不良反應(yīng)發(fā)生，其中羅格列酮組水腫發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.008)，文獻(xiàn)［11］中未描述不良反應(yīng)。由于數(shù)據(jù)有限，故本研究中未行不良反應(yīng)的Meta 分析。

圖1 TZDs 治療UC 患者的UCAI 評(píng)分的Meta 分析(隨機(jī)效應(yīng)模型)Fig 1 Meta-analysis of UCAI in UC patients with TZDs treatment (randomed effect model)

圖2 TZDs 治療UC 有效緩解例數(shù)的Meta 分析(隨機(jī)效應(yīng)模型)Fig 2 Meta-analysis of effective remission in UC patients with TZDs treatment (randomed effect model)

圖3 TZDs 治療UC 患者后組織學(xué)0 ～Ⅰ級(jí)例數(shù)的Meta 分析(固定效應(yīng)模型)Fig 3 Meta-analysis of histological grade 0 to Ⅰin UC patients with TZDs treatment (fixed effect model)

3 討論

UC 是一類嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、耗費(fèi)大量醫(yī)療費(fèi)用的疾病。近年來，UC 在我國的發(fā)病率與患病率呈逐年上升趨勢(shì)。其病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確，炎癥性腸病與結(jié)直腸癌之間的聯(lián)系早在1925 年就已被學(xué)者發(fā)現(xiàn)。UC 患者有較高的結(jié)直腸癌易感性［16］。近來研究［17］經(jīng)30 年隨訪研究指出，UC 患者還增加了腸外腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。UC 病情遷延、易復(fù)發(fā)性的臨床特點(diǎn)，導(dǎo)致了UC 的治療上存在特異性低、有效性差的問題。故UC 的治療越來越成為了國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)了TZDs 治療UC 的療效，為TZDs用于UC 的治療由臨床試驗(yàn)階段向臨床應(yīng)用階段的邁進(jìn)提供一個(gè)客觀的證據(jù)，為UC 的臨床治療提供了一條新思路。本文Meta 分析共納入6 篇文獻(xiàn)，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);其中僅1 篇英文文獻(xiàn)單用羅格列酮為實(shí)驗(yàn)組，其余5 篇中文文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)組均為TZDs 聯(lián)合美沙拉嗪或柳氮磺吡啶或氨基水楊酸類藥物。結(jié)果提示單用或加用TZDs 組患者的UCAI 評(píng)分要低于對(duì)照組，臨床緩解例數(shù)要多于對(duì)照組，組織學(xué)分級(jí)，尤其是0 ～Ⅰ級(jí)改善情況要優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。TZDs 的不良反應(yīng)較小，僅1 篇英文文獻(xiàn)中在水腫發(fā)生率方面高于對(duì)照組。

由于本研究Meta 分析納入的文獻(xiàn)數(shù)量不多，樣本量偏小，更為合理可靠的結(jié)論還期待對(duì)大規(guī)模嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。

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