鹽酸四環(huán)素原料中的殘留溶劑控制

【摘要】在鹽酸四環(huán)素結(jié)晶過程中所用溶劑丁醇以兩種形式存在于晶體中，即被附著在結(jié)晶的表面和包裹在晶體內(nèi)核中，附著在晶體表面的丁醇可以通過對晶體的洗滌去除，但是包裹在晶體內(nèi)核中的丁醇卻難以去除。因此，本文通過對鹽酸四環(huán)素結(jié)晶過程的結(jié)晶條件加以控制，對結(jié)晶過程中結(jié)晶溫度、攪拌條件、結(jié)晶溶液的濃度對鹽酸四環(huán)素中殘留溶劑的影響進(jìn)行研究，結(jié)果表明：對升溫過程的升溫速率加以控制，并在結(jié)晶過程中加入與丁醇極性差異大的溶劑M，以改變晶核表面的極性，降低溶劑與晶核之間的親和力，對晶核與晶核之間的集聚進(jìn)行干預(yù)，能夠達(dá)到降低鹽酸四環(huán)素中殘留丁醇的目的。

【關(guān)鍵詞】鹽酸四環(huán)素；殘留丁醇；控制

鹽酸四環(huán)素屬四環(huán)類抗生素，屬光譜抗菌素，具有抗革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體、立克次氏體、原生物類、寄生蟲等的作用，目前，發(fā)現(xiàn)四環(huán)類抗生素除了具有抗菌作用外，還具有其它的作用。通過對其具有抗菌作用的集團(tuán)進(jìn)行改造，使其失去抗菌活性，通過與二價(jià)金屬離子Zn2+h和Ca2+結(jié)合，抑制金屬蛋白酶的作用發(fā)揮，作為治療敗血癥和引起呼吸窘迫綜合癥的有效藥物；同時(shí)在治療腫瘤細(xì)胞遷移方面亦具有獨(dú)特的作用。

對鹽酸四環(huán)素的穩(wěn)定性考察結(jié)果證明殘留溶劑的含量對產(chǎn)品的穩(wěn)定性有很大影響，因此，對殘留溶劑的控制對產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定有著重要的意義。

本文研究了改變升溫過程的升溫速率、改變攪拌轉(zhuǎn)數(shù)、加入極性大的溶劑M進(jìn)行干預(yù)對丁醇?xì)埩舻挠绊憽?/p>

1、實(shí)驗(yàn)部分

1.1實(shí)驗(yàn)方法

1.2實(shí)驗(yàn)分析

1.2.1儀器與試劑

2、結(jié)果分析

通常認(rèn)為晶體形成的過程包括三個階段，即形成過飽和溶液、形成晶核、晶體生長。提高溶液的過飽和度及加劇結(jié)晶條件的控制（比如結(jié)晶的攪拌劇烈程度、溫度控制等）可以加劇晶核形成的速度。

通過對以上12批實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)，在鹽酸四環(huán)素的結(jié)晶過程中，縮短升溫時(shí)間，提高升溫速率，加劇了晶核的形成速度，丁醇?xì)埩舫噬仙厔荩壬郎貢r(shí)間延長，升溫速率放緩的批次（方案一）的結(jié)果提高了34%。

由于升溫速率高，晶體成核速度和生長速度加快，一些晶核來不及長大相互聚集形成不規(guī)則晶體，晶體顆粒大小不均，丁醇被包裹在晶體中，形成“包母”現(xiàn)象，從而使殘留丁醇的含量升高。

通過對攪拌轉(zhuǎn)數(shù)進(jìn)行調(diào)整，提高攪拌轉(zhuǎn)數(shù)，我們發(fā)現(xiàn)，提高攪拌轉(zhuǎn)數(shù)比轉(zhuǎn)速維持不變的批次（方案二）丁醇含量要高15%。提高轉(zhuǎn)速及縮短升溫時(shí)間，使晶核形成速度加快，形成“包母”，從而造成丁醇含量升高。

認(rèn)識到升溫速率、攪拌轉(zhuǎn)速對晶核形成及對殘留丁醇的影響后，以方案二的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，在晶核形成過程中，通過加入另一種與丁醇極性差異大的溶劑M，降低晶體與溶劑之間較強(qiáng)的親和力，適當(dāng)縮短了晶體與溶劑的接觸時(shí)間，改變了晶核表面的極性，對晶核與晶核之間的聚集進(jìn)行了干預(yù)，并起到降低溶液的過飽和度的作用，放緩晶核形成速度的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明加入溶劑M后，丁醇含量比方案二降低了15%，比方案一降低了37%，比質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（3000ppm）降低了43%。

3、結(jié)論

晶核形成的速度對鹽酸四環(huán)素中殘留丁醇的含量有很大影響，控制升溫速率在0.44℃/min左右，并且在晶核形成過程中加入與丁醇極性差異很大的溶劑M，在晶核結(jié)晶過程中降低了溶液過飽和度，放緩了晶核形成速度，并且對欲聚集的晶核起到了干預(yù)的作用，降低晶體與溶劑之間的親和力，減少了“包母”的形成，有效降低了鹽酸四環(huán)素中殘留丁醇的含量。

4、建議

由于時(shí)間倉促，沒有對晶形的相關(guān)性進(jìn)行研究，建議對此有興趣的技術(shù)人員可以進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究。

參考文獻(xiàn)

[1]熊宗貴等.抗生素工藝學(xué)