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    兒童髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體病復(fù)發(fā)因素及預(yù)防復(fù)發(fā)方案療效的回顧性分析

    2021-07-20 02:32:02朱颯英彭鏡毛蕾蕾鄧小鹿張慈柳楊麗芬尹飛何芳
    中國當(dāng)代兒科雜志 2021年7期
    關(guān)鍵詞:脫髓鞘脊髓炎皮質(zhì)

    朱颯英 彭鏡 毛蕾蕾 鄧小鹿 張慈柳 楊麗芬 尹飛 何芳

    (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科,湖南長沙 410007)

    [中國當(dāng)代兒科雜志,2021,23(7):724-729]

    近年來,髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中的作用得到越來越多的關(guān)注,目前將MOG抗體陽性的一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病均統(tǒng)一命名為MOG抗體?。ㄓ址QMOG相關(guān)性腦脊髓炎,MOG譜系障礙等)。已有系列研究顯示兒童急性脫髓鞘綜合征中超過1/3患兒存在MOG抗體陽性[1],提示本病是兒童時期最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病之一;值得注意的是,此類患兒中高達(dá)28%~80%出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2-3],并且多次復(fù)發(fā)可增加患者的長期致殘率,因此減少復(fù)發(fā)對改善兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓疾病的整體預(yù)后有重要意義。

    目前預(yù)防兒童MOG抗體病復(fù)發(fā)的方案主要是基于成人水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)的治療經(jīng)驗[4-6]。然而,研究顯示MOG抗體病是一種臨床特點、病理改變及發(fā)病機(jī)制都和NMOSD存在顯著差異的獨立疾病實體[7-9];并且,本病的兒童和成人患者的發(fā)病率和典型臨床表現(xiàn)均存在明顯差異[10]。因此,亟需提供更多的兒童MOG抗體病臨床研究數(shù)據(jù),進(jìn)一步探討本病的復(fù)發(fā)預(yù)警因素及有效的預(yù)防方案,這是改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前,國內(nèi)有數(shù)個中心對兒童MOG抗體病復(fù)發(fā)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行了研究[11-13],但多數(shù)以描述性分析為主,僅個別單中心探討了患兒復(fù)發(fā)的癥狀學(xué)預(yù)警因素,指出驚厥發(fā)作可能提示復(fù)發(fā)[12],但是患者的人群特征、抗體水平及急性期治療情況是否和復(fù)發(fā)有關(guān),仍有待進(jìn)一步探討;此外,雖然總體上復(fù)發(fā)患兒予預(yù)防性免疫治療效果好[11],但有關(guān)不同免疫治療方案預(yù)防效果的報道十分罕見,僅有數(shù)個單中心的小樣本研究[13-14]通過分析不同免疫方案治療前、治療中的年復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate,ARR)后,提出以利妥昔單抗(rituximab,RTX)為代表的免疫治療對預(yù)防復(fù)發(fā)有效,但鑒于不同中心在方案選擇上具有自己的偏好,因此對有效預(yù)防方案的評估仍需更多的數(shù)據(jù)支持。因此,本研究回顧性分析了我院收治的41例兒童MOG抗體病患者的臨床表現(xiàn)及治療反應(yīng),以期探討本病兒童患者的臨床特點、復(fù)發(fā)人群特征、復(fù)發(fā)預(yù)警因素和不同方案預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象

    回顧性分析2014年12月至2020年9月于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)??谱≡褐委煹?1例MOG抗體病患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次發(fā)作年齡≤14歲;(2)有臨床表現(xiàn)并且采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染色免疫熒光法(cell-based fluorescent immunostaining assay,CBA)檢測到血清MOG抗體陽性,確診MOG抗體病的患兒;(3)資料完整者。臨床表型診斷依據(jù):急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)及視神經(jīng)炎(optic neuritis,ON)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2013年版國際兒童多發(fā)性硬化研究小組的修訂標(biāo)準(zhǔn)[15];橫斷性脊髓炎(transverse myelitis,TM)及NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2015年版NMOSD國際共識[16];皮質(zhì)腦炎、自身免疫性腦炎重疊綜合征診斷參考2020年歐盟小兒MOG聯(lián)盟共識[1]。本研究由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫審第202105094號)。

    1.2 資料收集

    回顧性收集患兒臨床資料,包括患兒的一般情況、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療情況、復(fù)發(fā)情況等。隨訪:通過門診及電話隨訪,末次隨訪日期為2021年2月14日,中位隨訪時間33.5(22.0,52.6)個月。

    1.3 相關(guān)定義及分組

    臨床復(fù)發(fā)定義:距前次發(fā)作>1個月,出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和/或體征且在沒有其他原因的情況下持續(xù)>24 h,同時影像學(xué)出現(xiàn)相應(yīng)改變[17]。已有報道MOG抗體病可出現(xiàn)無癥狀影像學(xué)改變[18],本研究中,部分患兒隨訪過程中無癥狀,但出現(xiàn)影像學(xué)上病灶增加,因此,本研究中定義了“影像復(fù)發(fā)”:既往影像學(xué)異常已明確好轉(zhuǎn)后,隨訪時影像學(xué)發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶或原有病灶范圍擴(kuò)大,同時患兒沒有任何臨床癥狀及體征。影像報告由我院放射科發(fā)布,并由我院小兒神經(jīng)專科高年資主治及以上醫(yī)生閱片復(fù)核?;仡櫺匝芯恐蠥RR=每組患兒總復(fù)發(fā)次數(shù)(次)/每組患兒從發(fā)病至末次隨訪的總觀察時間(年),治療前ARR=起病至此次預(yù)防治療前復(fù)發(fā)次數(shù)(次)/起病至接受此次預(yù)防治療的間隔時間(年),治療中ARR=采用某種預(yù)防方案治療過程中復(fù)發(fā)次數(shù)(次)/某種預(yù)防方案維持時間(年)[17];執(zhí)行≥6個月的預(yù)防方案方能納入數(shù)據(jù)的統(tǒng)計。

    根據(jù)患兒是否復(fù)發(fā)分為2組:復(fù)發(fā)組、單相病程組,其中有臨床復(fù)發(fā)和/或影像學(xué)復(fù)發(fā)的患兒為復(fù)發(fā)組,至末次隨訪未有復(fù)發(fā)的患兒為單相病程組。復(fù)發(fā)患兒根據(jù)是否采用預(yù)防治療分為預(yù)防治療組及未預(yù)防治療組。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

    采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較用兩樣本t檢驗;非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25,P75)]表示,兩組獨立樣本間比較用Mann-WhitneyU檢驗,兩組配對樣本間比較用Wilcoxon秩和檢驗;計數(shù)資料采用例數(shù)、百分率或構(gòu)成比(%)表示,組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況及首發(fā)臨床表現(xiàn)

    41例MOG抗體病患兒中,男17例,女24例;中位起病年齡為6.8(4.7,9.0)歲。首發(fā)臨床表現(xiàn)以ADEM最常見(23/41,56%),但低齡兒童組(≤3歲)最常見首發(fā)表現(xiàn)為不能分類的腦脫髓鞘疾?。?5%,3/4)。首次發(fā)作時單一部位受累(66%,27/41)較多個部位同時受累(34%,14/41)常見;腦為最常見的單一受累部位(89%,24/27),多部位受累時最常同時累及腦和視神經(jīng)(7/14,50%)(圖1)。

    圖1 41例兒童MOG抗體病首發(fā)臨床表現(xiàn) 圖A為41例患兒首發(fā)臨床表現(xiàn)分類,顯示首發(fā)臨床表現(xiàn)中ADEM最常見;圖B為41例患兒首發(fā)時受累部位分布,顯示單一部位受累較多部位受累常見。[ADEM]急性播散性腦脊髓炎;[NMOSD]視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??;[ON]視神經(jīng)炎;[TM]橫斷性脊髓炎。

    2.2 復(fù)發(fā)患兒的臨床特征及復(fù)發(fā)因素評估

    54%(22/41)患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā),共57例次復(fù)發(fā)事件。復(fù)發(fā)時最常見臨床表現(xiàn)為ON,占30%(17/57)(圖2A)。除了臨床復(fù)發(fā),還有無癥狀影像學(xué)復(fù)發(fā)共9例次,占復(fù)發(fā)事件的16%;無癥狀影像學(xué)復(fù)發(fā)最常受累部位為皮質(zhì)及近皮質(zhì)白質(zhì)(圖2B)。影像學(xué)首次復(fù)發(fā)在起病7.9(4.0,20.6)個月后,比臨床首次復(fù)發(fā)時間[15.8(4.5,39.8)個月]早,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.775,P=0.438)。

    圖2 41例兒童MOG抗體病復(fù)發(fā)表現(xiàn) 圖A為57例次復(fù)發(fā)事件構(gòu)成比,顯示復(fù)發(fā)時以O(shè)N最為常見;圖B為9例次影像復(fù)發(fā)受累部位分布,顯示影像學(xué)復(fù)發(fā)最常受累部位為皮質(zhì)及近皮質(zhì)白質(zhì)。[ADEM]急性播散性腦脊髓炎;[NMOSD]視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病;[ON]視神經(jīng)炎。

    復(fù)發(fā)組急性期皮質(zhì)激素療程不足3個月的人數(shù)比例高于單相病程組(P<0.05),而兩組起病年齡、性別、多部位受累、合并N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)抗 體 陽性、早期MOG抗體滴度水平等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

    表1 復(fù)發(fā)組和單相病程組臨床資料比較

    2.3 不同免疫治療方案對預(yù)防復(fù)發(fā)的效果分析

    22例復(fù)發(fā)患兒中,預(yù)防治療組17例,未預(yù)防治療組5例,兩組ARR分別為0.55(0.28,0.78)次/年和0.34(0.27,0.90)次/年(Z=-1.887,P=0.059)。其中,預(yù)防治療組共使用了32例次預(yù)防復(fù)發(fā)的治療,其中8例使用單一預(yù)防復(fù)發(fā)方案,6例使用2種預(yù)防復(fù)發(fā)方案,3例使用≥3種預(yù)防復(fù)發(fā)方案。22例復(fù)發(fā)患兒的預(yù)防復(fù)發(fā)方案包括RTX(16例次)、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)(7例次)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)(4例次)、序貫靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)(3例次)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)(1例 次)、環(huán)孢素(cyclosporin,CsA)(1例次)。CTX及CsA方案因僅各使用1例次未納入ARR計算及統(tǒng)計分析;還有2次AZA和1次MMF方案因使用時間不足6個月,未納入ARR計算及統(tǒng)計。

    RTX、AZA、MMF、序貫IVIG治療后ARR均有下降,但僅有采用RTX、AZA方案治療前及治療中ARR的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011),見表2。

    表2 各種預(yù)防復(fù)發(fā)方案治療前和治療中ARR比較[M(P25,P75),次/年]

    3 討論

    早期報道的兒童MOG抗體病中,90%以上表現(xiàn)為ADEM、ON、TM和NMOSD等經(jīng)典中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘綜合征[1]。近年來,隨著人們對MOG抗體病的臨床、病理及發(fā)病機(jī)制認(rèn)識水平不斷加深,本病的臨床表型譜也在不斷擴(kuò)大,腦炎型、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良型等特殊表型的報道不斷增加。本研究納入41例MOG抗體病患兒,發(fā)現(xiàn)ADEM為最常見的首發(fā)表現(xiàn),這與國內(nèi)外已有報道一致[1,19],但本研究中高達(dá)29%患兒首發(fā)表現(xiàn)不符合經(jīng)典中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘綜合征的診斷,高于國內(nèi)外的早期報道[13,19],這可能和以下原因相關(guān):其一,本研究采用了CBA檢測方法,從而提高了不典型患兒的檢出率;其二,隨著醫(yī)務(wù)工作者對本病認(rèn)識水平提高,在不明原因腦炎、腦白質(zhì)病變患兒中加強(qiáng)了MOG抗體檢測力度。本研究中非經(jīng)典型表現(xiàn)主要為3類:不能分類的腦脫髓鞘疾病、自身免疫性腦炎重疊綜合征和皮質(zhì)腦炎。其中,不能分類的腦脫髓鞘疾?。从跋駥W(xué)符合ADEM但無腦病表現(xiàn))占17%,是第二常見的首發(fā)表現(xiàn),起病中位年齡為3.6歲,早于經(jīng)典ADEM表型的患兒(7.0歲),提示幼兒及低齡兒童出現(xiàn)腦白質(zhì)脫髓鞘樣改變時需注意篩查MOG抗體。此外,本研究中高達(dá)59%(24/41)患兒首次表現(xiàn)為單一腦部受累,臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng),值得注意的是,其中2例皮質(zhì)腦炎患兒,首發(fā)癥狀均為反復(fù)發(fā)熱、頭痛、嗜睡、抽搐,腦脊液白細(xì)胞增高,但病初頭部MRI均正常,在起病2周以后復(fù)查頭部MRI才發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)病變。以上提示,如出現(xiàn)長期發(fā)熱、嗜睡、腦脊液白細(xì)胞增高,考慮顱內(nèi)感染但病原學(xué)依據(jù)不足時,需注意及時復(fù)查頭部影像學(xué)、完善MOG抗體篩查,避免漏診兒童MOG抗體病。

    早期報道中MOG抗體病多為單相性病程,即使復(fù)發(fā)也預(yù)后良好[3];但近期研究顯示,復(fù)發(fā)患者可遺留視覺缺陷、認(rèn)知障礙、運動障礙及癲癇發(fā)作等長期后遺癥[5,20],因此,如何識別患兒的復(fù)發(fā)風(fēng)險、開展有效的預(yù)防復(fù)發(fā)治療是當(dāng)前臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點問題。但目前關(guān)于兒童MOG抗體病復(fù)發(fā)因素分析的大樣本、長時間隨訪的報道較少。本研究顯示,超過半數(shù)的患兒復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)時最常見臨床表現(xiàn)為ON,但部分患兒視力下降比較隱匿,提示兒童MOG抗體病隨訪過程中需關(guān)注視神經(jīng)受累情況,可結(jié)合視聽誘發(fā)電位、眼底檢查、視野圖等檢查方法進(jìn)行仔細(xì)評估。本研究中無癥狀影像學(xué)復(fù)發(fā)并不少見,共出現(xiàn)了9例次影像學(xué)復(fù)發(fā),均有顱內(nèi)受累,以皮質(zhì)及近皮質(zhì)白質(zhì)為主要部位;影像學(xué)復(fù)發(fā)距首次起病時間為7.9個月,和臨床復(fù)發(fā)時間相比更早;提示即使無任何臨床表現(xiàn),仍需在定期隨訪過程中復(fù)查頭部MRI,以便早期識別復(fù)發(fā)。此外,本研究發(fā)現(xiàn)急性期皮質(zhì)激素治療時間不足3個月的患兒比例是單相病程組的2倍,提示急性期足療程激素治療可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

    目前國內(nèi)外預(yù)防MOG抗體病復(fù)發(fā)的療法主要借鑒于AQP4陽性的NMOSD成人患者的治療經(jīng)驗,并且不同研究中心有自己的藥物選擇偏好,存在較大的治療差異,有關(guān)不同免疫治療方案對兒童MOG抗體病ARR影響的報道極為少見。近年國內(nèi)有單中心研究評估了包括RTX、AZA和MMF在內(nèi)的預(yù)防復(fù)發(fā)方案的效果,結(jié)果顯示以上方案均能降低ARR[13],但仍需更多數(shù)據(jù)支持。本研究通過比較RTX、AZA、MMF和序貫IVIG方案的治療前、治療中ARR,發(fā)現(xiàn)RTX和AZA的效果較好;其余2種方案雖然治療中ARR和治療前ARR相比有下降,但差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義;此外,本研究中還有使用CTX、CsA作為維持治療方案,兩者在同一個病例中先后各使用1例次,因使用次數(shù)少,未納入分析;后續(xù)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)兒童MOG抗體病最常累及腦,首發(fā)表現(xiàn)主要是ADEM,但低年齡兒童(≤3歲)以不能分類的腦脫髓鞘疾病起病更常見;超過半數(shù)的患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā),多數(shù)復(fù)發(fā)患兒急性期皮質(zhì)激素療程不足3個月;復(fù)發(fā)時最常見表現(xiàn)為ON,RTX和AZA治療可能減少復(fù)發(fā)。但是,本研究為單中心、回顧性研究,存在混雜因素多、樣本量偏小等局限性,尚需后續(xù)進(jìn)行前瞻性、大樣本、多中心研究進(jìn)一步確認(rèn)。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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