艾灸對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫功能調(diào)節(jié)的機制研究進(jìn)展

趙怡坤，朱田田，趙中亭，嚴(yán)興科

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艾灸對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫功能調(diào)節(jié)的機制研究進(jìn)展

趙怡坤，朱田田，趙中亭，嚴(yán)興科

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，甘肅蘭州 730000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病，艾灸治療RA療效確切、安全性高且不產(chǎn)生依賴性，緩解癥狀的同時能促進(jìn)機體逐步恢復(fù)正常免疫水平。本文從固有免疫、體液免疫、細(xì)胞免疫、細(xì)胞因子及免疫器官等方面綜述近年來艾灸治療RA的機制研究，并探討現(xiàn)有研究存在的問題，為臨床及深入研究提供參考。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；艾灸；免疫；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病，滑膜增生、血管翳、骨質(zhì)破壞是其三大病理特點。RA好發(fā)生于女性，是全身性疾病，病變主要涉及關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)炎癥反復(fù)發(fā)作，破壞日益加重，最終可導(dǎo)致不同程度的功能障礙和畸形。RA中的免疫功能總趨勢呈現(xiàn)亢進(jìn)狀態(tài)，機體固有免疫和適應(yīng)性免疫等均不同程度紊亂。艾灸對RA的治療效果及對免疫功能的良性調(diào)節(jié)已得到廣泛認(rèn)可，本文從免疫的角度對艾灸治療RA的機理做初步探討。

1 固有免疫

固有免疫是機體的天然免疫防御功能，沒有特異性，作用廣泛，反應(yīng)快，參與的免疫細(xì)胞較多，是一切免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)。C反應(yīng)蛋白（CRP）屬于非特異的炎癥標(biāo)志物，具有激活補體、促進(jìn)粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞吞噬的作用，被認(rèn)為是急性時相反應(yīng)蛋白，通常在RA中呈現(xiàn)高水平表達(dá)，與RA病情活動度有一定關(guān)系[1-2]。陳開慧等[3]艾灸RA患者腎俞、足三里及阿是穴后，外周血CRP水平顯著下降。Meta分析結(jié)果顯示，艾灸能夠普遍降低RA患者的CRP水平，說明艾灸對RA具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用[4]。艾灸治療降低CRP濃度的原因可能是由于其直接作用，或是調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子而產(chǎn)生的交互作用，但具體機制尚未闡明。

RA患者的巨噬細(xì)胞增生，分泌多種炎性遞質(zhì)而破環(huán)關(guān)節(jié)組織。激光灸Ⅱ型膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（CIA）模型大鼠踝關(guān)節(jié)巨噬細(xì)胞增生程度降低，同時滑膜組織的增生、炎性細(xì)胞的浸潤程度均得到抑制[5-6]。在艾灸佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠“腎俞”“足三里”研究中發(fā)現(xiàn)，艾灸能顯著降低模型大鼠血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，抑制其對巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞的介導(dǎo)，減輕炎癥反應(yīng)，改善滑膜組織病理狀況，且在與艾油組的對比中發(fā)現(xiàn)艾灸療效更為顯著（＜0.05），提示傳統(tǒng)艾灸具有某些特殊性[7]。

紅細(xì)胞免疫是固有免疫的一部分。賈杰等[8]觀察到復(fù)方硫磺灸可改善AA大鼠紅細(xì)胞免疫功能，降低致畸與致殘率。佐劑型RA白兔經(jīng)膏肓灸法治療后紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率（RBC-C3bR）水平明顯升高，同時紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率（RBC-IcR）水平顯著降低，表明膏肓灸法可起到“扶正祛邪”的治療效果[9]。

2 適應(yīng)性免疫

2.1 體液免疫

免疫球蛋白是體液免疫的基礎(chǔ)物質(zhì)，艾灸能夠顯著降低RA異常增高的血清IgG、IgM、IgA水平，從而減少組織損傷。IgG占血清免疫球蛋白總量的75%左右，在體液免疫中起主導(dǎo)作用。姜夏薇等[10]發(fā)現(xiàn)艾灸與穴位敷貼聯(lián)合西藥可顯著降低IgG水平，同時降低的還有IgM、IgA以及補體C3水平。相似報道也表明艾灸降低IgG水平較其他免疫球蛋白更為明顯[11]。研究報道中關(guān)于免疫球蛋白改善程度的差異，可能是由于采取了不同的刺灸方法而造成的。抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）對RA具有較高的敏感性和特異性，其濃度越高，RA患者的骨質(zhì)破壞程度就越嚴(yán)重。曾繁廣等[12]發(fā)現(xiàn)針罐聯(lián)合來氟米特治療RA可有效降低CCP濃度，且下降程度優(yōu)于單純藥物對照組。

RA發(fā)病過程中體液免疫應(yīng)答受多種細(xì)胞因子的調(diào)控，白細(xì)胞介素（IL）-6便是一種可強力誘導(dǎo)CRP產(chǎn)生、誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞分泌IgG的細(xì)胞因子[13]。在對RA模型鼠IL-6的影響研究中發(fā)現(xiàn)，電針、火針、溫和灸、隔物灸等不同刺灸法均可降低血清和關(guān)節(jié)液中IL-6的表達(dá)[14-15]。但分別在摘除腎上腺和切斷頸部迷走神經(jīng)后發(fā)現(xiàn)，艾灸對包括IL-6在內(nèi)的多種細(xì)胞因子水平不再具有調(diào)節(jié)作用，提示艾灸治療RA有賴于下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPAA）和膽堿能通路的完整[16]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在RA發(fā)病中可上調(diào)體液免疫，激活多種免疫淋巴細(xì)胞以及滑膜組織細(xì)胞等，并促使這些細(xì)胞合成分泌大量炎癥介質(zhì)，破壞滑膜及骨質(zhì)，降低TNF-α水平是治療RA重要環(huán)節(jié)之一。韓潤霞等[17]用火針點刺AA大鼠足三里及阿是穴，證實火針可下調(diào)血清TNF-α水平。劉明雪等[18]研究結(jié)果顯示，針刺與艾灸均可在下調(diào)AA大鼠血清TNF-α水平的同時上調(diào)干擾素-γ水平，而后者具有很強抗炎作用。

2.2 細(xì)胞免疫

現(xiàn)代研究認(rèn)為，RA主要是由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，同時T細(xì)胞又可誘導(dǎo)其他細(xì)胞產(chǎn)生更多的致炎因子，加劇滑膜炎癥的發(fā)生。因此，使過度增殖、亢進(jìn)的T細(xì)胞凋亡是控制RA的有效手段之一。有研究認(rèn)為Th1/Th2細(xì)胞分化的失衡是RA發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[19]。高駿等[20]觀察到艾灸可抑制AA大鼠血漿中的IL-1β分泌，同時促進(jìn)IL-4的分泌，進(jìn)而調(diào)整Th1/Th2細(xì)胞因子失衡。周志剛等[21]則通過對特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet和GATA-3的干預(yù)，起到逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞向Th1漂移的作用，使Th1/Th2恢復(fù)動態(tài)平衡。由此提示，艾灸調(diào)節(jié)Th1/Th2動態(tài)平衡的作用是多途徑的。

2.3 細(xì)胞因子

IL-1、IL-17有強大的致炎作用，不僅自身介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，同時誘導(dǎo)其他炎性細(xì)胞的高表達(dá)。不同艾灸療法均能顯著降低IL-1水平，隨之下降的還有其姐妹因子TNF-α[22-23]。李熳等[24]對IL-1的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，電針可抑制IL-1β mRNA表達(dá)而促進(jìn)抗炎因子IL-1ra mRNA表達(dá)，說明電針具雙向良性調(diào)節(jié)作用，可調(diào)平內(nèi)環(huán)境，使機體自然恢復(fù)正常狀態(tài)。楊馨等[25]探索艾灸對基因干擾RA家兔血清IL-17的影響，結(jié)果顯示，艾灸組較模型組家兔血清IL-17含量顯著降低（＜0.01），但在3個不同基因干擾組中，IL-17下調(diào)程度明顯降低，提示JAK/STAT信號通路在調(diào)節(jié)RA發(fā)病過程中起重要的作用。在激光灸研究中發(fā)現(xiàn)，100 mW時CIA大鼠血清IL-17水平中最低，其機制可能是激光灸直接抑制了IL-17，或因提高腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的水平，通過HPAA途徑起到降低炎癥反應(yīng)與關(guān)節(jié)破壞的作用[26]。

IL-2、IL-10是RA中2種代表性抑炎因子。通過電針、手針及艾灸對比，不同針灸法均可有效提升抗炎因子IL-2水平[23]，艾灸不同穴位也能改善IL-2含量[27]。IL-10具有很強的免疫調(diào)控作用，能抑制淋巴細(xì)胞的抗原遞呈功能，從而抑制多種促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生。王興等[28]采用RT-PCR檢測，調(diào)督通脈針灸法對AA大鼠膝關(guān)節(jié)滑膜中IL-10的表達(dá)提升效果最優(yōu)，同時更有效地抑制TNF-α水平。在觀察丹參粉針穴位注射治療RA的療效中，患者治療前后外周血IL-10、TNF-α水平變化[29]也支持了這種抑炎提抗的結(jié)論。

2.4 免疫器官

胸腺和脾臟是T細(xì)胞及B細(xì)胞的主要來源地，脾臟也是發(fā)生免疫應(yīng)答的重要場所，機體免疫功能的正常有賴于二者功能與結(jié)構(gòu)的完整。羅磊及朱洪玉等[30-31]分別觀察到艾灸及隔藥餅灸既可提高RA模型大鼠的胸腺指數(shù)，又可降低脾指數(shù)。同時，被破壞的滑膜細(xì)胞也有明顯改善，即艾灸能改善胸腺萎縮和脾臟腫大，保護(hù)胸腺、脾臟等免疫器官，進(jìn)而誘導(dǎo)和促進(jìn)抗炎因子分泌，抑制炎癥，緩解滑膜組織破壞。

3 小結(jié)

艾灸既能影響非特異性免疫，通過降低CRP、RBC-IcR等抑制炎癥，又能對特異性免疫起作用，糾正T細(xì)胞分化方向、下調(diào)IgG等，在抑制炎癥同時還能促進(jìn)機體自身抗炎功能，如上調(diào)RBC-C3bR、IL-2、IL-10等因子水平，抗炎抑炎的作用比較廣泛。但通過對現(xiàn)有報道的分析，筆者認(rèn)為：一方面，RA的發(fā)病機制復(fù)雜，參與的細(xì)胞、介質(zhì)繁多，且與病情發(fā)展密切相關(guān)，但大部分研究仍集中在如IL-1、TNF-α等少數(shù)幾種因子上，且缺乏對其作用機理的詳細(xì)闡述，對其他參與免疫調(diào)節(jié)的介質(zhì)和途徑缺乏關(guān)注；另一方面，艾灸對RA免疫調(diào)節(jié)的機理研究緩慢，對于如基因表達(dá)與RA病情關(guān)系等較新方向的機理研究報道頗少。再者，刺灸療法的差異、不同證候的免疫水平等，均可影響艾灸對RA免疫調(diào)節(jié)的效果，目前缺乏相關(guān)方面的具體研究與分析。

艾灸具有良好的抗炎免疫作用，既能抑制炎癥反應(yīng)，又能促進(jìn)抗炎免疫的表達(dá)，而RA為自身免疫疾病，患者免疫功能紊亂。因此，艾灸可通過調(diào)節(jié)免疫來治療RA，這是艾灸促進(jìn)RA恢復(fù)的重要機制，全面并進(jìn)一步闡明其具體的作用機理，有利于更準(zhǔn)確地運用艾灸來治療RA，使療效最大化。

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Research Progress in Mechanism of Moxibustion in Regulation of Immune Function in Rheumatoid Arthritis

ZHAO Yi-kun, ZHU Tian-tian, ZHAO Zhong-ting, YAN Xing-ke

Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic systemic autoimmune disease. Moxibustion treatment for RA has significant efficacy, with high security and without dependency. It can alleviate the symptoms and make the body gradually return to normal level of immunity at the same time. This article reviewed the study on mechanism of moxibustion for the treatment of RA in recent years from the aspects of innate immunity, humeral immunity, cellular immunity, cytokines and immune organs, discussed the existing problems in relevant study, and provided a basis for clinic and future research.

rheumatoid arthritis; moxibustion; immunity; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.06.036

R245.81；R259.932.2

A

1005-5304(2017)06-0131-03

國家自然科學(xué)基金（81560791）

嚴(yán)興科，E-mail：yanxingke@126.com

（2016-04-11）

（修回日期：2016-05-06；編輯：向宇雁）