中藥組效學研究的常用方法與技術研究概述

柏冬+王瑞海+劉麗梅

摘要：如何辨識有效成分是中藥新藥研究中的關鍵科學問題之一。中藥作用的整體性、組成成分的多樣性、作用靶點的復雜性以及成分間相互作用的難以預測性，使傳統(tǒng)藥效物質研究方法的效率普遍不高?；凇岸拷M效關系”研究思想，多組分藥物的化學組成與其生物活性間同樣存在定量相關關系，組效學研究可幫助辨識中藥的有效成分。本文對目前組效研究中常用的方法和技術進行綜述，為中藥藥效物質基礎研究提供借鑒。

關鍵詞：中藥組效；物質基礎；藥效評價；多元統(tǒng)計；神經(jīng)網(wǎng)絡；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.06.035

中圖分類號：R285 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）06-0126-05

Abstract： It is one of key scientific problems to identify the effective compounds in the study on new TCM. Because of the integrity of the effects of TCM， the diversity of constituents， the complexity of the targets and the unpredictability of the interaction among the components， the efficiency of the traditional efficacy substance research method is generally not high. Based on the research thought of quantitative composition-activity relationship， there are inevitable quantitative correlation between chemical compositions and its biological activity. The quantitative composition-activity relationship research is an effective method to detect the effective compounds. This article reviewed the common methods and technologies used in the quantitative composition-activity relationship research， with a purpose to provide some references for the study on basic effective components in TCM.

Key words： quantitative composition-activity relationship of TCM； basic effective components； evaluating pharmacological effect； multivariate statistics； neural network； review

中藥是一個多成分、多靶點的復雜體系，其藥效物質基礎和作用機制研究一直是中藥現(xiàn)代化研究中的關鍵問題[1]。目前基于還原論的活性成分追蹤分離方法仍是最常用的研究模式。該模式簡化了研究對象，操作性好，取得了諸多成果，但該方法割裂了各組分間的關系，常出現(xiàn)組分越純、活性越差的結果[2]。

20世紀60年代提出的“定量構效關系”將藥物分子的化學結構與其生物活性之間的關系進行了定量表達和描述。根據(jù)此研究思路，1999年，周立東[3]在天然藥物研究中提出了“定量組效關系”的概念，在進行化學成分研究的同時進行藥效學研究，運用統(tǒng)計方法進行分析，建立藥物組成-效應關系，從而尋

找中藥的藥效物質[4]。利用該方法有可能尋找到“無明顯藥效的化合物定量配合而形成的有效藥物”[3]。本文對組效研究的常用方法和技術進行綜述，為中藥藥效物質基礎研究提供借鑒。

1 組效研究常用方法

1.1 譜效學

譜效學是進行中藥組效研究最常見的方法。中藥指紋圖譜具有整體、宏觀和模糊等特點，能較大程度反映中藥所含化學成分的種類和含量，適合于中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論研究的需要[5]。譜效學研究在中藥指紋圖譜的研究基礎上，將標示物質群特征的色譜峰與藥效結果聯(lián)系起來[6]。譜效研究包括指紋圖譜的建立、藥效評價和譜效關系數(shù)據(jù)處理[7]。

目前，譜效關系的分析方法僅是單一色譜峰與藥效的相關分析結果，不能闡明中藥多成分共同作用的特點，且這種結果是在諸多未知成分共存的基礎上獲得的，如果將篩選出的若干組分或成分組合，藥效結果未必可以重現(xiàn)[8]。

1.2 中藥血清化學與血清藥理學

中藥口服后，在體內(nèi)經(jīng)過消化、吸收等過程，最終發(fā)揮藥效的成分存在于吸收入血的成分中，包括原型成分及其代謝產(chǎn)物[9]。有研究將含藥血清的藥效強度與血清指紋圖譜中色譜峰進行比對，以此尋找中藥的藥效物質基礎[10-11]。該方法考慮了機體對藥物體內(nèi)代謝的影響，使得利用體外細胞實驗藥效結果更符合中藥發(fā)揮藥效的實際情況[9]。

該方法目前主要是利用體外細胞模型進行藥效評價，還有學者在體監(jiān)測體內(nèi)藥物成分和機體指標變化，結果更為直接、可靠。吳環(huán)宇等[12]在研究黑順片血漿指紋圖譜與抗心衰作用的譜效關系時，利用UPLC-QTOF/MS建立了大鼠灌胃黑順片醇提物的血漿指紋圖譜，并連續(xù)監(jiān)測心衰大鼠的血壓和心率，再用偏最小二乘回歸法對黑順片入血成分指紋峰與藥效指標進行相關性分析。endprint

賀福元等[11]提出進行體內(nèi)血清指紋圖譜研究應注意血樣采集時間。因為藥物在體內(nèi)代謝不同時間的原成分和代謝成分是不同的。

1.3 代謝組學方法

中藥具有多成分、多靶點的特征。目前進行組效研究時成分辨識難度大，單一活性評價不符合中藥多靶點的作用特點。針對以上問題，許海玉等[13]提出了基于代謝組學的中藥“組效關系”研究思路。即基于藥物代謝物組學進行藥物成分辨識，基于代謝組學進行藥效活性評價，基于系統(tǒng)建模進行成分與藥效活性之間的關聯(lián)性分析。

代謝組是反映機體狀況的、在新陳代謝過程中出現(xiàn)的特定的小分子的集合，代謝組的變化可體現(xiàn)為藥效。中藥所表現(xiàn)出來的藥效強度通常較弱，對特定病證的療效優(yōu)勢不能通過多個“弱效應”的簡單加和來體現(xiàn)。通過代謝組學可以獲得疾病相應的代謝標志物群，不僅可以反映與疾病相關的代謝特征網(wǎng)絡體系，而且具有較高的靈敏度和準確度。代謝組學基于全局觀點的整體性研究方法，適用于中藥整體效應評價[13]。藥物代謝組學是藥物進入體內(nèi)隨時間和空間生物轉化的全過程以及這些過程中所有的代謝產(chǎn)物。代謝組學能夠檢測到成分組合變化造成代謝組的變化，代謝組與藥效活性具有關聯(lián)性，為分析“組效關系”提供了可能。但如何有效、高效地發(fā)現(xiàn)組學研究產(chǎn)生的巨量數(shù)據(jù)中隱含的有用信息是該方法的重點及難點[2]。

2 組效研究常用技術

中藥組效研究主要涉及組分研究、藥效評價和組效關系研究3個方面的技術。

2.1 組分研究

目前中藥組分常用的分析技術有色譜法和光譜法。色譜法有高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）、薄層色譜法（TLC），以及不同方法的聯(lián)用技術如HPLC-MS、GC-MS等。對于色譜分析還包括不同檢測器的使用，例如液相檢測器有紫外、熒光、蒸發(fā)光散射等不同檢測器。光譜法有核磁共振、紅外等方法[14]。

HPLC適用于多數(shù)化合物的分析，使用最為廣泛。GC具有分離度高、靈敏度高、選擇性號及樣品用量少等優(yōu)點，主要用來分析樣品中揮發(fā)性成分[7]。高效毛細管電泳色譜由于其高分離效率、高速度、低消耗、無污染，已成為中藥指紋圖譜檢測的又一重要技術[15]。色譜質譜聯(lián)用技術目前廣泛使用，不僅能檢測更多成分，建立響應更強的指紋圖譜，還能實現(xiàn)化合物的定性，解決了大量譜效研究藥效相關色譜峰結構不明的問題[7]。目前常用的技術有HPLC-MS/MS、HPLC-Q-TOF-MS、UPLC-IT-TOFMS、UPLC-Q-TOF-MS等[16]。

除以上方法外，毛曉麗等[17]利用紅外指紋圖譜研究了兩面針抗癌活性的譜效關系。周艷林等[18]用TLC-生物自顯影法導向分離菝葜中抗氧化活性成分。1H-NMR譜圖需要較少樣品，掃描時間短，容易獲得。鄭曉芬等基于1H-NMR指紋圖譜研究逍遙散乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物抗抑郁的譜效關系[19]。

中藥中各類成分性質差異大，僅一種檢測器或一種分析方法建立的指紋圖譜往往難以全面反映中藥的化學組成。李云飛等[20]提出了中藥“多維指紋圖譜”研究，即采用不同樣品預處理方法、不同儀器分析方法獲取多張指紋圖譜，以實現(xiàn)信息的互補，從而獲得較為完整的樣品化學信息。范驍輝等[21]提出了“多元指紋圖譜”概念，開發(fā)了基于信息融合的多元指紋圖譜相似度計算方法，在分別建立丹參酚酸類成分和三七皂苷類成分的HPLC指紋圖譜的基礎上，構建了復方丹參滴丸多元HPLC指紋圖譜。Yi L等[22]利用多種檢測器串聯(lián)，分析了中藥復方“當歸補血湯”中的黃酮類、皂苷類、有機酸類和揮發(fā)油類物質。

不僅如此，中藥中各成分間含量相差懸殊，現(xiàn)有方法獲取的圖譜無法保證同時測得的各成分的準確性、重復性及微量性。此外，指紋圖譜的共有峰均靠人為確定，在數(shù)據(jù)分析時響應低、分離差的色譜峰往往被忽略。有學者提出從精確與模糊兩方面建立譜效關系。對于可以準確定量的成分，探索含量與藥效的關系；對于不能準確定量的化學成分，從有無的角度定性探討對藥效的影響[8]。

2.2 藥效評價

2.2.1 模型及評價指標 目前用于中藥組效研究的藥效學評價方法涉及整體、器官、細胞和分子生物學等層次的研究，可分為在體病理動物模型實驗和離體器官/細胞實驗[14]。有學者認為在體動物模型可以體現(xiàn)中藥的整體調節(jié)作用，應盡量選擇在體動物模型[7，20]。

選擇的藥效指標應該能夠反映中藥功能主治，并具備快速、準確、樣品用量小等特點[7，20]。中藥多具有多種藥效，有時會有相反的作用，選擇不同的藥效指標，可能會獲得不同的結果，所以要選擇有針對性的指標[16]。多數(shù)學者推薦采用多藥效指標以更全面反映中藥的藥效，但要尋求多個指標的同時最優(yōu)化，即構成多目標優(yōu)化問題。目前多目標優(yōu)化方法中較為常用的方法有權重系數(shù)法和第1、2代進化算法[23]。

為了提高藥效檢測的通量，有學者提出可以探索建立基于體外細胞模型甚至計算模型的多指標藥效檢測方法，并采用整體動物模型對譜效關系辨識結果進行驗證[7，20]。

除了以上提到的2種藥效模型，目前也會用到一些化學方法評價藥效。如DPPH自由基法已成為國際上較為公認的一種抗氧化活性測定方法，被頻繁地用于生物活性物質的體外抗氧化活性評價研究[24]。梁從蓮等[25]將不同批次的金銀花甲醇提取物加入DPPH溶液中考察不同樣品清除DPPH自由基的作用。除此之外，李紅艷等[26]通過酪氨酸酶抑制劑的篩選，明確了紅花中酪氨酸酶抑制劑成分?？拙S軍等[27]采用微量熱法研究了左金丸及類方HPLC指紋圖譜與生物熱活性的“譜-效”關系。劉榮華等[28]研究了山楂葉HPLC指紋圖譜與其抗大鼠中性粒細胞呼吸爆發(fā)活性之間的相互關系。雖然以上方法簡單、速度快，符合高通量篩選的要求，但較難體現(xiàn)中醫(yī)的整體性特點。

姚衛(wèi)峰等[29]提出了“譜效整合指紋譜”法。通過離線或在線的活性檢測方法，構建與中藥化學成分指紋峰相對應的活性指紋譜。該方法能夠較好地反映中藥化學信息各自對應的生物活性信息，如利用HPLC- DAD-CL聯(lián)用系統(tǒng)，建立了穩(wěn)定的H2O2、O2·?清除活性的在線分析技術平臺，測定了銀杏葉提取物清除DPPH自由基的活性指紋譜。韓彥琪等[30]采用UPLC-Q-TOF結合核因子-κB（NF-κB）熒光素酶報告基因檢測系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)玫瑰花提取物中7個單體物質可能為潛在的NF-κB抑制劑。該方法速度快，能獲得各色譜峰對應化合物的藥效活性，但割裂了各成分之間的聯(lián)系。endprint

2.2.2 給藥劑量 在進行藥效評價時，特別是整體動物實驗，給藥濃度與發(fā)揮藥效的物質濃度不一定呈線性關系，而且藥物產(chǎn)生藥效的藥量區(qū)間也是未知的，故在實驗設計時應考慮藥量。鄢海燕等[31]研究發(fā)現(xiàn)，隨著給藥劑量由增加，瓜蔞薤白滴丸各共有峰與肌酸激酶的關聯(lián)度也逐漸增加，隨著給藥劑量的不同，發(fā)揮作用的化學成分的關聯(lián)順序并不相同。目前研究中一般采用一個有效劑量進行實驗。陳紅鴿等[32]在研究不同粒度赤芍藥材抗肝纖維化作用的譜效關系時，首先摸索了樣品添加量，發(fā)現(xiàn)40%赤芍藥材提取液對肝星狀細胞LX-2增殖抑制效果最好。

還有學者研究了不同劑量藥物指紋圖譜，但該劑量與動物灌胃給藥劑量之間相關度不大[33]。

2.2.3 實驗設計 進行組效研究時，多選擇產(chǎn)地、品種、提取部位或炮制方法等差異的藥材作為研究對象。符繼紅等[34]通過分析新疆3個不同品種的17批薰衣草精油樣品，研究了薰衣草精油化學組成與抑菌活性的相關性。

在進行復方研究時，多將原方重新組合獲得多個不同的處方進行研究[15]。常用的方法有拉丁超立方抽樣、正交設計法、均勻設計法等。許雯雯等[35]在進行氣滯胃痛顆粒復方藥材抗炎活性譜效關系研究時，使用Isight軟件對各藥材量進行拉丁超立方采樣，柴胡、甘草、延胡索、枳殼、香附均按0～10 g，白芍按0～15 g抽樣，進行20次實驗。何昱等[36]在進行麻黃湯處方劑量的多目標優(yōu)化研究時，將麻黃湯4個組方藥味麻黃、桂枝、苦杏仁、炙甘草進行4因素4水平的L16（45）正交組合，組成各藥味用量配比不同的16個組方。楊鴻等[37]在進行甘草總黃酮、銀杏葉提取物、淫羊藿總黃酮和黃芪總苷4個中藥組分不同配伍劑量體外清除DPPH和多環(huán)芳烴的研究時，采用均勻設計U12（124）進行劑量配比關系研究。

除此之外，也有使用不同廠家、不同提取方法制備的樣品進行研究[15]。梁建娣等[38]依次用氯仿、乙酸乙醋、乙醇、水作為提取溶劑提取少毛北前胡，建立相應的HPLC指紋圖譜，并比較各提取物鎮(zhèn)咳活性。

2.3 組效關系研究

目前定量組效的實驗設計、數(shù)據(jù)處理主要借助化學計量學方法。其最大的特征就是將多變量分析方法引入化學研究，通過解析化學測量數(shù)據(jù)，最大限度地獲取有關物質系統(tǒng)的化學信息及其他信息[39-40]。常見的化學計量學方法可分為多元統(tǒng)計分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡。

多元統(tǒng)計分析能夠在多個對象和多個指標互相關聯(lián)的情況下分析它們的統(tǒng)計規(guī)律，目前應用于研究中藥組效關系的多元統(tǒng)計分析方法有回歸分析[41]、相關分析[42]、主成分分析[43]、偏最小二乘分析[44]、灰色關聯(lián)度分析[45]等。由于中藥成分與藥效之間的關系復雜多變，并不一定能用統(tǒng)計關系完全表達，多元統(tǒng)計分析理論基礎在一定程度上制約了模型的精確性和穩(wěn)定性，削弱了統(tǒng)計分析的泛化能力[40]。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡是一種模擬大腦功能的信息處理系統(tǒng)，它主要借鑒了人腦神經(jīng)系統(tǒng)處理信息的過程，以數(shù)學網(wǎng)絡拓撲結構為理論基礎，由多個非常簡單的處理單元按某種方式相互連接形成計算系統(tǒng)，具有學習、記憶、聯(lián)想和計算功能。神經(jīng)網(wǎng)絡能夠有效地對模型不確定的數(shù)據(jù)進行大規(guī)模非線性自適應信息處理，自動調節(jié)不同類型的非線性響應，更加適用于復雜的非線性的數(shù)學處理。近年來，人工神經(jīng)網(wǎng)絡已被廣泛應用于中藥組效關系研究中[40]。方法有BP神經(jīng)網(wǎng)絡誤差反向傳播[46]、變結構多層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡[47]、徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡[48]、支持向量回歸機[36]等。雖然，人工神經(jīng)網(wǎng)絡適用于復雜的中藥組效關系研究，且大部分模型預測精度優(yōu)于統(tǒng)計分析模型。但以上各方法都具有各自的優(yōu)缺點，且神經(jīng)網(wǎng)絡是高度非線性的大型系統(tǒng)，不可能完全闡明中藥中各組分與其藥效之間的作用關系，故尚需進一步完善[36]。

3 結語

綜上所述，組效研究體現(xiàn)了中藥整體性的特征，適于進行中藥藥效物質基礎的研究。但目前的研究手段尚存在許多問題。在組分檢測方面，對于中藥中的大極性成分，如多糖、蛋白類成分尚無較好的檢測方法，而現(xiàn)有大量研究證明這類成分具有重要的藥效作用。在藥效評價方面，尚無合適的藥效模型和合適的藥效指標可以全面體現(xiàn)中醫(yī)證候的特點。常用的體外細胞模型等適合高通量篩選的方法，無法全面體現(xiàn)中醫(yī)證候的特點。在組效關系方面，大部分研究無法回溯，利用得到的結果進行組分配比得到可以反映原方的組分群。所以，對于組效研究還有大量的工作需要探索。

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（收稿日期：2016-03-16）

（修回日期：2016-06-14；編輯：向宇雁）endprint