視神經(jīng)脊髓炎的相關(guān)研究進展

梅文杰（綜述），王文敏（審校）

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650000）

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis potica，NMO)是免疫介導(dǎo)的主要累及視神經(jīng)和脊髓的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾?。?］。Devic 于1894 年首次描述了單向病程的NMO，稱為Devic ?。?］。

流行病學(xué)研究［3］表明，不同民族NMO 的患病率不同，NMO 在中國、日本等亞洲人群的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中較多見，而在歐美西方人群中較少見。日本的發(fā)病率約為2.8/10 萬人，多種族的古巴人約為0.52/10 萬人，黑種人患病年齡偏大，并且更易復(fù)發(fā)和產(chǎn)生運動障礙［4］。NMO 在白種人中每年的發(fā)病率約為0.4/10 萬人，但比以前更加多見；女∶男比例為2.8∶1，平均發(fā)病年齡為35.6 歲（15～64 歲）［5］。

1 NMO 的免疫病理機制

NMO 現(xiàn)被認(rèn)為是一種不同于多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。在NMO 患者血清中發(fā)現(xiàn)NMO 免疫球蛋白G(neuromyelitis potica-immunoglobulin G，NMO-IgG)，而MS患者中未發(fā)現(xiàn)，這對NMO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是一個突破。

和白種人相比，亞洲人特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者的水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體的陽性率更高。中國約為40.3%［7］，泰國約為39.3 %［8］，韓國約為33.1%［9］。

NMO-IgG 是一種針對星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4 的抗體，盡管有證據(jù)［10］表明NMO-IgG 也參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的損傷，但在NMO 致病性梯級的許多方面仍有待確定。很顯然，抗原特異性T 細(xì)胞有助于NMO-IgG 抗體在體液免疫中的產(chǎn)生，以及NMO病變在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進展。T 輔助細(xì)胞17（Th17 細(xì)胞）無論是協(xié)助B 細(xì)胞和誘導(dǎo)組織炎癥反應(yīng)，可能參與了NMO 發(fā)展和發(fā)病機制［10］。

NMO-IgG/AQP4-抗體血清反應(yīng)陽性狀態(tài)對單獨的縱向廣泛脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)或視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）患者的預(yù)后和治療有重要的指導(dǎo)意義［11］。

AQP4 在90%的NMO 患者中的損失是明顯的，尤其是在急性炎癥病變期，在免疫球蛋白和補體沉積的血管周圍區(qū)域，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic portein，GFAP)也是缺乏或丟失的。與之相反，在這些病變區(qū)髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)-染色髓鞘纖維相對保存，而AQP4 完全丟失。不同于NMO 的病灶，MS 病灶中AQP4 和GFAP 被保留或增加。與GFAP 或MBP 相比，AQP4在急性炎癥反應(yīng)病變中的損失更加明顯。這表明，AQP4 可能首先在星形膠質(zhì)細(xì)胞上缺失，其次引起脫髓鞘。和脫髓鞘、膠質(zhì)增生或完全凋亡相比較，在NMO 更多的慢性病灶染色圖案上幾乎都缺乏AQP4，而星形膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹和軟化是明顯的。此外，被動接受人類NMO 患者純化的IgG 的Lewis 大鼠出現(xiàn)缺乏AQP4，這些證據(jù)強烈提示其體液免疫性星型細(xì)胞?。╝strocytopathy）在NMO 的病理機制［12］。

白細(xì)胞介素-6 可能在NMO 的發(fā)病機制上發(fā)揮重要作用，它增加造漿細(xì)胞在周圍神經(jīng)末梢產(chǎn)生抗-AQP4 抗體的風(fēng)險及增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。在NMO 中嚴(yán)重的血-腦屏障破壞允許抗-APQ4 抗體進入到星形細(xì)胞足突，抗-APQ4 抗體通過補體反應(yīng)導(dǎo)致星形細(xì)胞損傷。因此，NMO 更是一種星形細(xì)胞損傷的脫髓鞘疾?。?］。

2 NMO 的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)

2.1 臨床表現(xiàn)

NMO 典型的臨床表現(xiàn)為視力障礙及由于視神經(jīng)炎導(dǎo)致的在眼球運動時伴隨眼周疼痛，和(或)由于脊髓炎導(dǎo)致的對稱性截癱或四肢癱瘓伴隨感覺、大小便和自主神經(jīng)功能障礙。其發(fā)病時臨床癥狀嚴(yán)重，且恢復(fù)差，很多患者遺留明顯的視力障礙甚至失明，以及雙下肢功能障礙。約有15%的NMO 患者有視神經(jīng)和脊髓以外中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀［13］。NMO 的視神經(jīng)損傷通常比較嚴(yán)重，且會引起永久失明［14］。磁共振成像揭示了NMO 相關(guān)視神經(jīng)炎影響視神經(jīng)，包括視交叉神經(jīng)，并同時雙側(cè)發(fā)病的頻率高于MS 相關(guān)的視神經(jīng)炎［15］。氣候及微生物感染并不影響NMO 的復(fù)發(fā)［3］。年齡較大的NMO 患者早期更容易患脊髓炎，而較年輕的患者更容易患ON［16-17］。孕婦懷孕一年之內(nèi)可增加NMO 復(fù)發(fā)的概率，并且推薦分娩后馬上進行免疫抑制治療［18］。

2.2 NMO 的MRI 表現(xiàn)

NMO 患者脊髓MRI 的特征性表現(xiàn)為脊髓長節(jié)段炎性脫髓鞘病灶，連續(xù)長度一般≥3 個椎體節(jié)段，軸位像上的病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰質(zhì)和部分白質(zhì)。病灶主要見于頸、胸段，急性期病灶處脊髓腫脹，嚴(yán)重者可見空洞樣改變，增強掃描后病灶可強化；頸段病灶可向上延伸至延髓下部?；謴?fù)期病變處脊髓可萎縮，視神經(jīng)MRI 提示受累視神經(jīng)腫脹增粗，T2 加權(quán)像呈“軌道樣”高信號；增強掃描可見受累視神經(jīng)有小條狀強化表現(xiàn)。超過半數(shù)患者最初腦MRI 檢查正常，隨病程的進展，復(fù)查MRI 可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)脫髓鞘病灶，多位于皮質(zhì)下區(qū)、下丘腦、丘腦，三腦室、四腦室周圍及大腦腳等部位，這些病灶不符合MS 的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)。

在NMO 發(fā)病初期，血清反應(yīng)陽性和陰性患者的腦部MRI 表現(xiàn)出現(xiàn)差異，血清反應(yīng)陰性的患者更容易發(fā)生腦部病變，但隨著時間的推移，這種差異消失。在長期研究中，沒有一個AQP4 陰性的患者影像學(xué)符合MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，這表明血清陰性NMO 構(gòu)成了一個獨立的實體［19］。

3 實驗室檢查

約半數(shù)的NMO 患者出現(xiàn)腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中白細(xì)胞數(shù)增多，平均中位數(shù)為19 個·μL-1，只有6%患者細(xì)胞數(shù)超過100 個·μL-1，細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、活化的淋巴細(xì)胞和（或）漿細(xì)胞［20］。約半數(shù)患者的腦脊液蛋白升高，約60%的患者腦脊液蛋白升高水平為0.5～1.0 g·L-1，15%患者超過1 g·L-1，不到14%患者超過1.5 g·L-1，只有在復(fù)發(fā)期蛋白水平才會超過1 g·L-1［20］，腦脊液中IgG、IgM、IgA 均可出現(xiàn)增高。約30%的患者腦脊液乳酸水平會升高，平均2.9 mmol·L-1；腦脊液白蛋白/血清比值、總蛋白和L-乳酸水平均在疾病復(fù)發(fā)期明顯升高［20］，從復(fù)發(fā)起病時隨著時間的推移，滴度降低，且與脊髓病患者的急性脊髓炎的長度顯著相關(guān)。在緩解期腦脊液也會出現(xiàn)細(xì)胞增多和血腦脊液屏障功能障礙，表明可能存在持續(xù)的亞臨床疾病活動。

同時患有視神經(jīng)炎及脊髓炎的患者腦脊液蛋白及乳酸水平最高，只患有脊髓炎的患者比視神經(jīng)炎的患者更容易出現(xiàn)細(xì)胞數(shù)增多、蛋白升高、L-乳酸水平升高［20］。CSF-GFAP 水平 在NMO 患者中顯著增加，而在MS 患者中不明顯［21］。

NMO 患者可出現(xiàn)血清抗核抗體譜（Antinuclear antibody spectrum，ANAs）陽性，包括抗核抗體（Antinuclear antibody，ANA）、抗雙股脫氧核糖核酸抗體（double-stranded deoxyribonucleic acid，dsDNA）、抗著絲?？贵w（Resistance to centromere antibodies，ACA）、抗SSA 抗體及抗SSB 抗體［22］。

4 診斷和鑒別診斷

4.1 診斷

目前國內(nèi)外普遍采用2006 年Wingerchuk 等［1］修訂的NMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)。1）必要條件：①視神經(jīng)炎；②急性脊髓炎。2）支持條件：①脊髓MRI 異常病灶≥3 個椎體節(jié)段；②頭顱MRI 不符合MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；③血清NMO-IgG 陽性。具備全部必要條件和支持條件中的2 條，即可診斷NMO。

4.2 鑒別診斷

NMO 主要與MS 相鑒別，根據(jù)兩者不同的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、血清NMO-IgG 以及相應(yīng)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進行鑒別（表1）［23］。此外，NMO 還應(yīng)與亞急性聯(lián) 合變性［24］、重癥肌無力［25］及某些 結(jié)締組 織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征[26]等伴發(fā)的脊髓損傷相鑒別。

表1 NMO 與MS 的鑒別診斷

5 NMO 的治療

NMO 治療的關(guān)鍵是盡早地進行治療以避免新的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期殘疾。NMO 的治療目標(biāo)：1）在急性發(fā)作期控制炎性損傷。2）在緩解期治療以降低復(fù)發(fā)率。急性期主要大劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素和血漿置換，緩解期主要是低劑量口服糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。大劑量靜脈滴注甲潑尼龍是急性加重期的一線治療方案，如果皮質(zhì)類固醇激素?zé)o效，應(yīng)盡快行血漿置換[27]。

維持治療基于低劑量口服糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑非特定藥物，如硫唑嘌呤、他克莫司、霉酚酸酯、米托蒽醌等[28-29]。使用單克隆抗體如利妥昔單抗（抗CD20 單克隆抗體）[30]和艾庫組單抗（抗C5 單克隆抗體），也可以防止NMO 復(fù)發(fā)。而使用β 干擾素對NMO 有害[31]，那他珠單抗和芬戈莫德用于治療MS 的一線用藥，可使NMO 惡化[32-33]。

綜上所述，NMO 是一種獨立于MS 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病，其病情進展快，且預(yù)后不良，早期選擇合理的治療藥物和方案有利于改善病情、提高患者生活質(zhì)量。相對于MS，NMO 的治療仍處于探索階段，缺乏前瞻性大樣本隨機對照研究，這將是今后研究的努力方向。

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