尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死有效治療時間窗分析

高宏章 陳湛愔 何國林 陳逢儉 林海峰 陳榮平 陸治中

1）廣東遂溪縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 遂溪 524300 2）廣東湛江市湛江中心人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 湛江 524030

腦血管病是威脅人類健康最嚴重的疾病之一，使患者生存質(zhì)量嚴重下降，同時帶來巨大的社會和家庭的問題。缺血性腦卒中的治療包括促進血管再通與神經(jīng)保護治療。促進血管再通的藥物已經(jīng)獲得良好的臨床效果［1-3］。目前較為積極有效的治療方法是應用尿激酶溶栓促進血管再通，但溶栓有嚴格的適用證，治療時間窗是溶栓治療的另一個不容忽視的問題?，F(xiàn)將我們近2a的研究結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 選擇我院2010-01—2013-12住院的急性腦梗死患者358例，均經(jīng)頭顱CT 或MRI檢查，排除顱內(nèi)出血或其他疾病，符合全國第4屆腦血管病學術會議制定的診斷標準［3］。隨機分為2組，溶栓組（除常規(guī)治療外，應用尿激酶溶栓）178例，男20例，女5例；年齡39～69歲，平均（54±6）歲；神經(jīng)功能評分標準［4］，輕型（0～15分）103例，中型（16～30分）67例，重型（31～45分）8例。其中有高血壓史68例，糖尿病史59例，血液黏稠度增高25例；同時有高血壓伴糖尿病15例，合并冠心病變11例；半球病變148例，腦干病變8例，小腦病變16例。合并半球和小腦或腦干病變6例，曾有短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）69例。常規(guī)治療組180例，有高血壓史70例，糖尿病史57例，血液黏稠度增高31例；高血壓合并糖尿病19例，合并冠心病16例；半球病變144例，腦干病變12例，小腦病變18例，同時合并半球和小腦或腦干病變6例，曾有TIA 發(fā)作65例；輕型109例，中型62例，重型9例。2組患者年齡、性別比、病情程度等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 溶栓治療禁忌證［3］（1）既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷史；近3 周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進行過大的外科手術；近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺。（2）近3個月有腦梗死或心肌梗死史。但陳舊小腔隙未遺留神經(jīng)功能體征者除外。（3）嚴重心、腎、肝功能不全或嚴重糖尿病者。（4）體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)。（5）已口服抗凝藥，且INR＞1．5；48h內(nèi)接受過肝素治療（aPTT 超出正常范圍）。（6）血小板 計 數(shù)＜100 000／mm3。血 糖＜2．7 mmol／L（50 mg）。（7）血壓：收縮壓＞180mmHg，或舒張壓＞100mmHg。（8）妊娠。

1．3 剔除標準 治療期間發(fā)生與溶栓治療研究無關的新的病情變化，影響療效判定者。

1．4 檢查項目 治療前及治療后24～60h、第4周各做頭顱CT 掃描1次，治療前后檢查血、尿常規(guī)，血小板計數(shù)，出、凝血時間、心電圖。并在治療前及治療后24h、48h、72h、1周、2周、4周（部分為隨訪評分）進行NIHSS評分。

1．5 治療方法 （1）溶栓組應用UK 50萬U 溶于0．9%氯化鈉注射液50mL／5min靜脈推注，然后視患者體質(zhì)、病情給予UK 50萬～100萬U 溶于0．9%氯化鈉注射液100mL 30min內(nèi)靜滴完畢。（2）2組均用血栓通粉針劑250 mg或銀杏葉提取物注射液30mL 入0．9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖液250mL靜滴，1次／d；胞二磷膽堿0．5g入0．9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖液250mL靜滴，1次／d。第2天視病情加用奧扎格雷鈉120mg＋0．9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖液250mL靜滴，1次／d，14d為一療程。低分子肝素鈣5 000U皮下注射，q12h，應用5～7d為一療程。（3）口服阿司匹林300mg／d，9d后改為100mg／d，或氯吡格雷75mg／d。同時口服阿托伐他丁鈣20～40mg／d。（4）部分患者存在一定腦水腫者，適當加用甘露醇和呋塞米治療。（5）視病情綜合康復治療。178例溶栓治療組中，溶栓組超早期（溶栓治療距發(fā)病時間＜6h）溶栓治療123例，延遲（溶栓治療距發(fā)病時間6～12h）溶栓治療55例。

1．6 療效判定標準 采用全國第4屆腦血管病學術會議通過的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準（1995）、臨床療效評定標準［4］。

1．7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17．0統(tǒng)計學軟件，計量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表示，對所有資料進行雙錄入以確保資料的準確性，然后行t檢驗、χ2檢驗、方差分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 治療前后神經(jīng)功能缺損評分比較 治療前各治療組神經(jīng)功能缺損較為接近，以常規(guī)治療組略低，治療后24h、1周、出院時、4周隨訪的神經(jīng)功能缺損評分，溶栓組均非常顯著低于常規(guī)治療組（P＜0．001）。見表1。

表1 2組神經(jīng)功能缺損評分比較 （±s）

表1 2組神經(jīng)功能缺損評分比較 （±s）

組別 治療前治療后6h 24h 72h 1周 2周 F 值 P值溶栓組 37．67±12．87 26．72±14．96 20．45±14．35 16．72±14．96 1388±13．23 11．72±12．15 8．479 0．001常規(guī)組 35．84±14．34 32．65±14．78 25．38±13．98 22．53±13．48 18．84±14．54 15．65±14．31 5．167 0．001 F 值1．162 3．790 3．747 4．316 3．980 3．447 P 值0．089 0．024 0．013 0．001 0．026 0．037

2．2 2組臨床療效比較 治療24h、1周、出院時及4周隨訪，溶栓組療效顯著高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝6．146，P＝0．015）。見表2。

表2 2組臨床療效比較 ［n（%）］

2．3 溶栓組不同治療時間窗療效比較 溶栓組超早期（溶栓治療距發(fā)病時間＜6h）溶栓治療123例，延遲（溶栓治療距發(fā)病時間6～12h）溶栓治療55例，2組NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義，預后轉(zhuǎn)歸差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），見表3。

表3 溶栓組不同治療時間窗療效比較 （±s）

表3 溶栓組不同治療時間窗療效比較 （±s）

組別 治療前治療后24h 72h 1周 2周 4周 F 值P值＜6h溶栓組 37．67±12．87 24．98±13．42 21．45±13．52 16．88±12．23 11．72±12．15 11．72±12．15 8．479 0．001 6～12h溶栓組 38．34±12．46 24．56±13．38 22．69±13．58 17．96±12．54 12．23±13．35 12．23±13．35 8．265 0．001 F 值1．162 1．257 1．316 1．980 1．447 1．489 P 值0．089 0．096 0．086 0．084 0．097 0．093

2．4 2組腦出血轉(zhuǎn)化率比較 常規(guī)組腦出血并發(fā)癥1．11%（3／180），1例死于腦出血。溶栓組腦出血并發(fā)癥6．74%（12／178），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝5．282，P＝0．032）；其中腦內(nèi)血腫12例均為癥狀性腦出血，7例在溶栓治療3h內(nèi)出現(xiàn)大量腦出血而死亡；點狀出血均為非癥狀性腦出血，發(fā)病36～72h復查頭顱CT 時發(fā)現(xiàn)，第4周頭顱CT檢查證實出血吸收良好。但臨床終點結(jié)局病死率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

3 討論

對于急性腦梗死，目前較為積極有效的治療方法是應用尿激酶溶栓促進血管再通，但溶栓有嚴格的適用證，治療時間窗是溶栓治療另一個不容忽視的問題。急性腦梗死病灶是由中心壞死區(qū)及周圍缺血區(qū)半暗帶組成，治療關鍵是使半暗帶的缺血區(qū)向正常組織轉(zhuǎn)變，減輕缺血性腦損害［2］。若超過時間窗半暗帶區(qū)的腦組織損傷難以恢復，甚至導致再灌注損傷。關于溶栓治療的安全時間窗，目前國際上尚無定論。多數(shù)學者認為，急性腦梗死的治療時間窗是3～6h，美國國立衛(wèi)生研究院的rt-PA 臨床試驗將時間窗定在3h內(nèi)［3］。根據(jù)3～6h這個時間窗國內(nèi)外進行的溶栓研究已取得成果，而許多學者致力于6h之外的延遲溶栓研究亦取得良好效果［5-7］。這些不同時間窗的掌握說明缺血半暗帶的存在時間有一定的個體差異，遺憾的是，目前的神經(jīng)功能檢查及影像學技術尚不能迅速準確地提供是否存在可挽救的缺血半暗帶組織及存在的時間，但國外一些學者利用PET 研究顯示，缺血半暗帶組織在某些人可能持續(xù)至卒中發(fā)病24h，少數(shù)人甚至長達48h［6，8］。Warach等［9］亦通過彌散加權磁共振成像（DWI）技術尋找出半暗帶的存在信息。因此，如何確定安全時間窗的個體化方案，有待于臨床及輔助檢查的進一步完善。本研究溶栓組療效顯著高于常規(guī)組，證實超早期溶栓在急性缺血性腦梗死治療中的價值。所以，尿激酶在急性缺血性腦梗死患者超早期溶栓治療方面效果顯著。

急性腦梗死患者超早期溶栓治療事件窗可依據(jù)病情適當放寬至12h。Baron等［6］認為，急性腦梗死治療不應固定在6h內(nèi)的時間窗內(nèi)，動物實驗表明，可逆性缺血性半暗帶轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡娴墓Ｋ朗且粍討B(tài)過程，而不是固定時間內(nèi)的“全或無”現(xiàn)象，正發(fā)射體層攝影（PET）研究表明，在卒中發(fā)生18～24h，發(fā)生梗死的區(qū)域內(nèi)仍能檢測到缺血然而存活的腦組織，因此，超過6h而有這些表現(xiàn)的患者仍可受益于6h后的溶栓治療。本研究55例患者明顯受益于6h后的溶栓治療。我們認為，治療時間窗可依據(jù)患者病情情況具體分析，如并發(fā)癥情況、病情嚴重程度、年齡以及血管條件、頭顱CT 檢查結(jié)果等，適當放寬到12h較為適宜。凡頭顱CT 已經(jīng)顯示大腦中動脈高密度、豆狀核密度下降、島帶消失、半側(cè)腦溝消失、大面積密度下降等超早期急性腦梗死改變，雖然治療時間窗在3h內(nèi)，也不應給予溶栓治療，而治療時間窗在6～12h的進展型腦血栓形成患者，如頭顱CT 檢查正常，無高血壓、糖尿病及嚴重心、肝、腎疾病患者也可進行溶栓治療。

尿激酶急性溶栓治療出血轉(zhuǎn)化率高，但臨床終點死亡結(jié)局并不高。任何溶栓治療都可能引起出血，包括腦外和腦內(nèi)出血，影響療效和安全性主要是腦內(nèi)出血。據(jù)統(tǒng)計，出血性轉(zhuǎn)化占急性卒中早期神經(jīng)功能惡化病因的10%，一般出血轉(zhuǎn)化率為3% ～43%［10］。本研究溶栓組腦出血并發(fā)癥為6．74%（12／178），8例死亡，其中腦內(nèi)血腫12例均為癥狀性腦出血，8例在溶栓治療6～24h內(nèi)出現(xiàn)大量腦出血而死亡；點狀出血均為非癥狀性腦出血，在發(fā)病36～72h復查頭顱CT 時發(fā)現(xiàn)，第4周頭顱CT 檢查證實出血吸收良好。本研究常規(guī)組腦出血并發(fā)癥1．11%（3／180），1例為12h后病情加重復查CT 證實為繼發(fā)腦出血和腦室出血并腦疝形成，于第2天死亡。常規(guī)治療組患者多死于進展性腦梗死繼發(fā)腦疝形成和繼發(fā)多臟器功能衰竭及并發(fā)癥，與神經(jīng)功能缺損進行性加重、康復效果差有關。這與國內(nèi)外相關報道一致。Palumbo等［11-16］等研究結(jié)果表明，伴中度和重度腦白質(zhì)疏松癥者是溶栓后HT 發(fā)生的獨立危險因素。其他，如臨床癥狀神經(jīng)癥狀進行性加重、癲癇發(fā)作、3周內(nèi)曾有消化道或尿道出血、近期發(fā)生心梗、近3個月患腦卒中等均是出血轉(zhuǎn)化率高的危險因素。我們認為，急性腦梗死溶栓治療療效較好，但療效與風險共存，對急性腦梗死的溶栓治療宜取積極、慎重態(tài)度，應對每個病例認真進行風險療效比的評估，患者的溶栓治療應在密切監(jiān)護的卒中單元進行，今后應對溶栓治療的適應證、治療時間窗、溶栓劑量個體化，合理應用腦保護劑，出血并發(fā)癥防治，再梗死預防與再灌注損傷防治等繼續(xù)深入進行研究。

溶栓是急性腦梗死積極治療手段之一，但目前我國能夠及時就醫(yī)進行溶栓治療的僅占急性缺血性腦卒中的2%，其余98%均因各種原因未得到及時的溶栓治療。我們認為，如條件適宜應盡早進行溶栓治療，以降低患者的致殘率，提高生活質(zhì)量。另外，為確保病情控制并恢復良好，除積極溶栓治療外，不應忽視基礎病的治療，注意糾正各種危險因素。

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