華法林在預(yù)防非瓣膜性房顫卒中患者中初始劑量及不同INR的安全性研究

王晉予

鄭州市第九人民醫(yī)院 鄭州 450053

房顫是臨床上最常見的心律失常之一，是導(dǎo)致腦卒中和外周動(dòng)脈栓塞重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使腦卒中的發(fā)病率增加6倍［1］。華法林是傳統(tǒng)口服抗凝藥物，也是房顫的治療基石，在房顫患者卒中預(yù)防中一直發(fā)揮著重要作用。但華法林的治療窗窄，藥代動(dòng)力學(xué)波動(dòng)受飲食和藥物的影響，且定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）也給患者帶來很多不便，故在臨床工作中華法林應(yīng)用率仍很低，且部分患者應(yīng)用不正規(guī)［2］。本文回顧分析近2a來本院房顫患者應(yīng)用華法林抗凝治療的臨床資料，分析其用藥的初始劑量及INR在不同抗凝強(qiáng)度下的安全性和有效性，為不同房顫患者預(yù)防腦卒中的抗凝治療提供個(gè)體化參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011-01—2013-06我院心內(nèi)科住院或門診治療的非瓣膜性房顫患者116例，男62例，女54例；年齡65～80歲。所有患者經(jīng)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖記錄確診為非瓣膜性房顫患者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無瓣膜置換史：（2）無其他嚴(yán)重疾病，生存率＜1a者；（3）可逆性病因引起的房顫；（4）有其他出血傾向者。

1.3 分組 非瓣膜性房顫患者的腦卒中危險(xiǎn)評(píng)估常采用CHADS2評(píng)分，CHADS2評(píng)分≥2分為高危；1分為中～低危。高危組51例，中位年齡78歲；低危組65例，中位年齡67歲。

1.4 用藥及監(jiān)測(cè)方法 應(yīng)用華法林前先測(cè)定INR作為基礎(chǔ)值。高危組從2.5mg／d開始，低危組從3mg／d開始，第3、5、7天測(cè)INR，并根據(jù)INR調(diào)整用藥劑量，每次增減0.75 mg，直到達(dá)標(biāo)。高危組采用低抗凝強(qiáng)度，使INR控制在1.6～2.0；低危組采用中抗凝強(qiáng)度和高抗凝強(qiáng)度，使INR控制在2.1～3.0（40例）、3.0～3.5（25例）。達(dá)標(biāo)后每周測(cè)1次，維持穩(wěn)定2次后每月測(cè)INR 1次，根據(jù)INR值酌情增減藥物劑量。6個(gè)月后，每2個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，隨訪觀察24個(gè)月，用藥期間注意觀察患者有無皮膚黏膜、牙齦出血現(xiàn)象及顱內(nèi)出血傾向。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察2組腦卒中的發(fā)生率；及輕微出血事件和嚴(yán)重出血事件。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，各組事件發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 2組均隨訪24個(gè)月，低危組失防1例。高危組患者低抗凝強(qiáng)度隨訪期間INR值1.5±0.2，略低于INR的預(yù)期控制標(biāo)準(zhǔn)；低危組患者隨訪期間標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度INR值控制2.4±0.4、高抗凝強(qiáng)度INR值控制在3.2±0.2，達(dá)到了INR預(yù)期控制目標(biāo)。

2.2 2組卒中發(fā)生率與出血事件比較 2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組腦卒中及出血事件發(fā)生率比較 ［n（%）］

3 討論

3.1 華法林的藥理、藥動(dòng)學(xué) 華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制Vk及2，3-環(huán)氧化物的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)生抗凝作用。此外，還能抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素C和S的羧化作用而具有促凝作用，是兩種不同的消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)體的混合物。經(jīng)腸道吸收迅速，生物利用度高，華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。

3.2 華法林的臨床應(yīng)用 近年來，非瓣膜性房顫的發(fā)生率成明顯上升趨勢(shì)，房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加，由非瓣膜性房顫引起的缺血性腦卒中占15%～20%。因此，對(duì)房顫患者尤其老年房顫患者，預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生至關(guān)重要。盡管大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了華法林的抗凝治療作用，但其有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體中有很大差異，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)防止過量或劑量不足。華法林抗凝強(qiáng)度評(píng)價(jià)采用INR，目前公認(rèn)的華法林抗凝標(biāo)準(zhǔn)為IN R 2.0～3.0，主要依據(jù)國(guó)外臨床試驗(yàn)的結(jié)果［3］。華法林的初始劑量隨劑量不同2～7d先后出現(xiàn)抗凝作用。國(guó)內(nèi)建議華法林的平均初始劑量為3mg，而本文則發(fā)現(xiàn)，對(duì)于≥75歲和有出血傾向的高危患者，初始劑量在2～2.5mg則更安全，然后控制IN R在1.6～2.0安全性更高。僅1例發(fā)生輕微出血（1.9%），與高悅順等［4］研究結(jié)果基本一致（輕微出血2.2%）。但低抗凝強(qiáng)度卒中發(fā)生率較高（5.8%），巢勝吾等［5］也報(bào)道了INR在1.6～2.0卒中發(fā)生率為6%，與本文報(bào)道無明顯差異。本文還觀察了應(yīng)用高抗凝強(qiáng)度INR 3.0～3.5的25例患者，總出血率為20%（輕微出血16%，嚴(yán)重出血4%），說明INR＞3.0時(shí)，會(huì)增加出血的幾率。而通過對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度INR 2.1～3.0患者觀察，卒中發(fā)生率為2.5%，出血事件為2.5%，無論是在安全性和有效性上都優(yōu)于其他2組。胡大一等［6］通過研究發(fā)現(xiàn)，華法林能降低缺血性腦卒中事件的相對(duì)危險(xiǎn)比值為52%，輕微出血率為5.3%，嚴(yán)重出血率僅為0.9%，進(jìn)一步證實(shí)了使用標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度華法林的安全性和有效性。

［1］毛春霞，張永麗.華法林預(yù)防心房顫動(dòng)患者腦卒中［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2010，37（4）：83.

［2］Hirsh J，F(xiàn)uster V，Ansell J，et al.American heart association／american college of cardiology foundation guide to warfarin therapy［J］.J Am Coll Cardiol，2005，41：1 633-1 652.

［3］Olsson SB，Halperin JL.Prevention of stroke in patients with atrial fibrillation［J］.Sem in Vasc Med，2005，5（3）：285-292.

［4］高悅順，程曉靜，張紅，等.不同抗凝強(qiáng)度華法林對(duì)非瓣膜病房顫患者血栓栓塞的預(yù)防作用［J］.山東醫(yī)藥，2009，47（22）：15.

［5］巢勝吾，樊濟(jì)海.華法林預(yù)防高齡患者缺血性腦卒中的臨床觀察［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2009，27（5）：232.

［6］胡大一，張鶴萍，孫藝紅，等.華法林與阿司匹林預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的隨機(jī)對(duì)照研究［J］.中華心血管病雜志，2006，34（4）：295-296.