FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌78例的臨床療效與安全性探討

宋濤　夏紅

[摘 要] 目的：對(duì)FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌78例的臨床療效與不良反應(yīng)進(jìn)行探討。方法：隨機(jī)抽取我院2012年11月到2013年9月收治的晚期結(jié)直腸癌患者78例，給予奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-FU聯(lián)合治療，在治療期間對(duì)其臨床療效、不良反應(yīng)和生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估分析。結(jié)果：經(jīng)治療后患者的有效率為54.93%，不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性，25.35%的患者經(jīng)治療后KPS評(píng)分得到提高。結(jié)論：FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌安全有效，有利于改善患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] FOLFOX6；晚期結(jié)直腸癌；臨床療效；不良反應(yīng)；生活質(zhì)量

中圖分類(lèi)號(hào)： R735.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)：2095-5200（2014）06-049-03

隨著現(xiàn)代人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌已經(jīng)成為常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病之一，發(fā)病率和病死率逐年上升[1]。結(jié)腸癌早期癥狀較為隱匿，易與常規(guī)胃腸疾病發(fā)生混淆，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期階段，喪失了較好的早期治療機(jī)會(huì)。中晚期結(jié)腸癌患者癌轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，手術(shù)治療已無(wú)法滿(mǎn)足其臨床治療需求，化療已成為晚期結(jié)直腸癌患者主要的治療方式[2]。FOLFOX6方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-FU聯(lián)合）為目前公認(rèn)的晚期結(jié)直腸癌一線治療方案，本實(shí)驗(yàn)采用該方案對(duì)78例晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果報(bào)道如下。

1 一般資料

1.1 研究對(duì)象

隨機(jī)抽取我院2012年11月到2013年9月收治的晚期結(jié)直腸癌患者78例作為本次研究對(duì)象。其中男49例，女29例，年齡28-73（55.2±6.4）歲，其中初治患者45例，復(fù)治患者33例；結(jié)腸癌47例，直腸癌31例，所有患者經(jīng)病理組織診斷均為腺癌，患者主要表現(xiàn)為肝、腹腔以及肺部等多發(fā)性轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移32例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例（其中合并肝、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例），肺轉(zhuǎn)移8例。

1.2 病例標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前無(wú)化療禁忌癥；（2）具有可測(cè)量的病灶；（3）預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；（4）血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等常規(guī)檢查均正常；（5）KPS評(píng)分在60分以上；（6）治療前簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前一個(gè)月使用過(guò)其他抗腫瘤治療；（2）患者嚴(yán)重心血管疾病和肝腎功能障礙，嚴(yán)重肺功能不全者；（3）Dukes分期較早，尚可根治切除者。

2 研究方法

2.1 治療方法

在治療第1天對(duì)78例患者給予奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2h，亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2h，然后給以靜脈推注氟尿嘧啶400mg/m2，并持續(xù)靜脈滴注氟尿嘧啶2400 mg/m2（46h）。每2周治療1次為一個(gè)療程，患者化療4個(gè)療程。

2.2 療效評(píng)價(jià)方法

患者按照上述治療方法治療后，通過(guò)患者主訴及血、肝腎功能常規(guī)檢查，對(duì)患者腹部、胸部進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描以檢查腫瘤病灶、化療后的毒副反應(yīng)和KPS評(píng)分等進(jìn)行記錄和評(píng)價(jià)。在治療期間每個(gè)療程后按照上述方法對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)估。

2.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤通用標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.0）對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失4周以上，同時(shí)無(wú)新的病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：腫瘤消失50%以上，維持4周以上，同時(shí)無(wú)新的病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：腫瘤增大少于25%或者消失小于50%，同時(shí)無(wú)新的病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）：腫瘤增大多于25%，或者出現(xiàn)新的病灶?？傆行剩≧R）為CR率與PR率之和，疾病控制率（DCR）為RR率與SD率之和。化療期間產(chǎn)生的毒副反應(yīng)按照WHO抗癌藥物常規(guī)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0-Ⅳ級(jí)，依次進(jìn)行評(píng)價(jià)。按照KPS評(píng)分對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，治療后患者的KPS評(píng)分比治療前增加10分以上則為生活質(zhì)量提高，KPS評(píng)分增加或減少0-10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定，KPS評(píng)分降低10分以上則為生活質(zhì)量降低。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析方法

對(duì)臨床療效數(shù)據(jù)進(jìn)行采集后，使用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平a=0.05，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 近期臨床療效觀察

按照上述治療方案對(duì)患者進(jìn)行治療后的近期臨床療效如表1，其中有7例因骨髓損傷嚴(yán)重而終止化療，共有71例患者可以評(píng)價(jià)臨床療效，其中7例治療后完全緩解，32例部分緩解，有效率為54.93%，19例患者經(jīng)治療后病情穩(wěn)定，疾病控制率達(dá)81.69%。

3.2 患者的不良反應(yīng)情況

3.3 患者的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

71例患者經(jīng)治療后的生活質(zhì)量的KPS評(píng)分18例（25.35%）提高，36例穩(wěn)定，17例患者評(píng)分降低，生活質(zhì)量改善患者占比為76.06%。

4 結(jié)論

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)。目前化療是較常見(jiàn)有效的治療方式，但是化療產(chǎn)生的毒副作用直接影響患者的生活質(zhì)量，所以選擇一種安全有效的化療方案格外重要。晚期結(jié)直腸癌的化療一般以5-FU/CF為主[3]，5-FU是一種公認(rèn)的周期特異性細(xì)胞毒性藥物，作為嘧啶類(lèi)抗代謝藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5F-dUMP，抑制胸苷酸合成酶（TMPS），阻礙DNA合成[4]。而奧沙利鉑是第三代鉑類(lèi)藥物，發(fā)揮藥理作用的靶點(diǎn)為DNA，與DNA鏈上的鳥(niǎo)嘌呤G共價(jià)結(jié)合，從而形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)和DNA蛋白鏈，抑制DNA合成；同時(shí)也抑制DNA修復(fù)，激活相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并引起細(xì)胞凋亡[5]。研究結(jié)果表明，奧沙利鉑對(duì)轉(zhuǎn)移瘤模型以及多種癌細(xì)胞株，包括大腸癌細(xì)胞株有明顯的抑制作用[6]，且對(duì)5-FU耐藥的腫瘤也有效，與5-FU合用有明顯的協(xié)同抑制腫瘤作用[7]。另外亞葉酸鈣是5-FU代謝調(diào)節(jié)物，本身并無(wú)抗癌活性，但可為組織提供大量外源性的CH2FH4，增強(qiáng)對(duì)TS的抑制，阻礙DNA合成，從而增強(qiáng)5-FU的生物活性[8] ，依據(jù)化療需求將5-FU與亞葉酸鈣聯(lián)用則可顯著提高抗腫瘤效果。endprint

本研究使用的FOLFOX6方案為臨床常用的結(jié)直腸癌手術(shù)后一線化療方案，對(duì)78例晚期結(jié)直腸癌患者化療，其中有7例患者的骨髓抑制較嚴(yán)重而不能進(jìn)行臨床療效的評(píng)價(jià)，結(jié)果得到了54.93%的臨床有效率，疾病控制率為81.69%，說(shuō)明該方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌有較好的臨床療效，這與劉海英等[9]的臨床研究結(jié)果一致。需要指出的是，隨著與癌細(xì)胞的結(jié)合量增加，5-FU的活性物減少，抗癌作用持續(xù)時(shí)間也縮短，因此在研究方案中，采用持續(xù)5-FU靜脈滴注的方式來(lái)提高治療效果較為可取[10]。本研究治療后的不良反應(yīng)的發(fā)生情況結(jié)果表明，該方案產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性，但是等級(jí)均比較輕，通過(guò)對(duì)癥治療均可得到改善，如服用昂丹斯瓊可緩解惡心嘔吐，神經(jīng)毒性在停藥后會(huì)得到減緩，患者也未出現(xiàn)心臟、肝腎功能受損及死亡的情況，說(shuō)明患者有較好的耐受性，該方案安全性較好。劉沛華等[11]使用奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5-FU對(duì)46例晚期直腸癌進(jìn)行的治療結(jié)果也顯示，化療期間胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及外周靜脈炎為主要不良反應(yīng)，但程度均較輕，與本次研究結(jié)果一致。智玲玲等[12]使用FOLFOX6化療方案治療60例晚期結(jié)腸癌的臨床結(jié)果顯示，患者治療后的KPS評(píng)分均值顯著優(yōu)于治療前，即提示我們FOLFOX6化療方案對(duì)于改善直腸癌患者生活質(zhì)量具有積極的臨床意義。本研究對(duì)患者的生活質(zhì)量的評(píng)估發(fā)現(xiàn)25.35%的患者經(jīng)治療后KPS評(píng)分得到提高，50.70%的患者KPS評(píng)分穩(wěn)定，與既往臨床報(bào)道顯示出了基本一致的結(jié)論?？v觀本研究，采用FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌臨床療效確定，安全性高，有利于提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 徐瑞華，邱妙珍.晚期結(jié)直腸癌化療的研究進(jìn)展[J].癌癥，2008.27（6）：661-666.

[2] 張晨瑤.奧沙利鉑聯(lián)合5-氟脲嘧啶、亞葉酸鈣治療51例晚期直腸癌的臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（16）：154-155.

[3] Tesniere A，Schlemmer F，Boige V，et al.Immunogenic death of colon cancer cells treated with oxaliplatin[J].Oncogene，2010，29（4）：482-491.

[4] Karacitin D，Yalcin B，Okten B，et al.Capecitabine and oxaliplatin（XELOX） as first-line treatment for patinets with metastatic colorectal cancer[J].J BUON，2009，14（4）：605-608.

[5] 陳昕，楊健，龔光，等.奧沙利鉑/氟尿嘧啶改良時(shí)辰化療治療晚期結(jié)直腸癌[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17（3）：517-518.

[6] 趙敏敏，甄振華，申傳厚.FOLFOX6方案治療晚期大腸癌的臨床療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32（1）：21-22.

[7] Chen J，Huang XF，Qiao L，et al.Insulin caused drug resistance to oxaliplatin in colon cancer cell line HT29[J].J Gastrointest Oncol，2011，2（1）：27-33.

[8] 白勇利，王劍英.mFOLFOX6方案和capeOX方案治療晚期結(jié)直腸癌的對(duì)照研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2009，41（8）：19-20.

[9] 劉海英，趙廣章，劉孝偉.結(jié)直腸癌術(shù)后患者采用改良FOLFOX6方案治療的療效觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2014，21（1）：65-66.

[10] 智玲玲，李智英.奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣改良時(shí)辰化療治療晚期結(jié)直腸癌療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2014，35（1）：61-63.

[11] 劉沛華. 奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5-氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌 46例[J].中國(guó)臨床研究雜志，2014，27（1）：39-40.

[12] 智玲玲，李志英. 奧沙利鉑聯(lián)合 5-FU/亞葉酸鈣改良時(shí)辰化療治療晚期結(jié)直腸癌療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2014，35（1）：61-63.endprint

本研究使用的FOLFOX6方案為臨床常用的結(jié)直腸癌手術(shù)后一線化療方案，對(duì)78例晚期結(jié)直腸癌患者化療，其中有7例患者的骨髓抑制較嚴(yán)重而不能進(jìn)行臨床療效的評(píng)價(jià)，結(jié)果得到了54.93%的臨床有效率，疾病控制率為81.69%，說(shuō)明該方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌有較好的臨床療效，這與劉海英等[9]的臨床研究結(jié)果一致。需要指出的是，隨著與癌細(xì)胞的結(jié)合量增加，5-FU的活性物減少，抗癌作用持續(xù)時(shí)間也縮短，因此在研究方案中，采用持續(xù)5-FU靜脈滴注的方式來(lái)提高治療效果較為可取[10]。本研究治療后的不良反應(yīng)的發(fā)生情況結(jié)果表明，該方案產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性，但是等級(jí)均比較輕，通過(guò)對(duì)癥治療均可得到改善，如服用昂丹斯瓊可緩解惡心嘔吐，神經(jīng)毒性在停藥后會(huì)得到減緩，患者也未出現(xiàn)心臟、肝腎功能受損及死亡的情況，說(shuō)明患者有較好的耐受性，該方案安全性較好。劉沛華等[11]使用奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5-FU對(duì)46例晚期直腸癌進(jìn)行的治療結(jié)果也顯示，化療期間胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及外周靜脈炎為主要不良反應(yīng)，但程度均較輕，與本次研究結(jié)果一致。智玲玲等[12]使用FOLFOX6化療方案治療60例晚期結(jié)腸癌的臨床結(jié)果顯示，患者治療后的KPS評(píng)分均值顯著優(yōu)于治療前，即提示我們FOLFOX6化療方案對(duì)于改善直腸癌患者生活質(zhì)量具有積極的臨床意義。本研究對(duì)患者的生活質(zhì)量的評(píng)估發(fā)現(xiàn)25.35%的患者經(jīng)治療后KPS評(píng)分得到提高，50.70%的患者KPS評(píng)分穩(wěn)定，與既往臨床報(bào)道顯示出了基本一致的結(jié)論?？v觀本研究，采用FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌臨床療效確定，安全性高，有利于提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

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[3] Tesniere A，Schlemmer F，Boige V，et al.Immunogenic death of colon cancer cells treated with oxaliplatin[J].Oncogene，2010，29（4）：482-491.

[4] Karacitin D，Yalcin B，Okten B，et al.Capecitabine and oxaliplatin（XELOX） as first-line treatment for patinets with metastatic colorectal cancer[J].J BUON，2009，14（4）：605-608.

[5] 陳昕，楊健，龔光，等.奧沙利鉑/氟尿嘧啶改良時(shí)辰化療治療晚期結(jié)直腸癌[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17（3）：517-518.

[6] 趙敏敏，甄振華，申傳厚.FOLFOX6方案治療晚期大腸癌的臨床療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32（1）：21-22.

[7] Chen J，Huang XF，Qiao L，et al.Insulin caused drug resistance to oxaliplatin in colon cancer cell line HT29[J].J Gastrointest Oncol，2011，2（1）：27-33.

[8] 白勇利，王劍英.mFOLFOX6方案和capeOX方案治療晚期結(jié)直腸癌的對(duì)照研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2009，41（8）：19-20.

[9] 劉海英，趙廣章，劉孝偉.結(jié)直腸癌術(shù)后患者采用改良FOLFOX6方案治療的療效觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2014，21（1）：65-66.

[10] 智玲玲，李智英.奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣改良時(shí)辰化療治療晚期結(jié)直腸癌療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2014，35（1）：61-63.

[11] 劉沛華. 奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5-氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌 46例[J].中國(guó)臨床研究雜志，2014，27（1）：39-40.

[12] 智玲玲，李志英. 奧沙利鉑聯(lián)合 5-FU/亞葉酸鈣改良時(shí)辰化療治療晚期結(jié)直腸癌療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2014，35（1）：61-63.endprint

本研究使用的FOLFOX6方案為臨床常用的結(jié)直腸癌手術(shù)后一線化療方案，對(duì)78例晚期結(jié)直腸癌患者化療，其中有7例患者的骨髓抑制較嚴(yán)重而不能進(jìn)行臨床療效的評(píng)價(jià)，結(jié)果得到了54.93%的臨床有效率，疾病控制率為81.69%，說(shuō)明該方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌有較好的臨床療效，這與劉海英等[9]的臨床研究結(jié)果一致。需要指出的是，隨著與癌細(xì)胞的結(jié)合量增加，5-FU的活性物減少，抗癌作用持續(xù)時(shí)間也縮短，因此在研究方案中，采用持續(xù)5-FU靜脈滴注的方式來(lái)提高治療效果較為可取[10]。本研究治療后的不良反應(yīng)的發(fā)生情況結(jié)果表明，該方案產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性，但是等級(jí)均比較輕，通過(guò)對(duì)癥治療均可得到改善，如服用昂丹斯瓊可緩解惡心嘔吐，神經(jīng)毒性在停藥后會(huì)得到減緩，患者也未出現(xiàn)心臟、肝腎功能受損及死亡的情況，說(shuō)明患者有較好的耐受性，該方案安全性較好。劉沛華等[11]使用奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5-FU對(duì)46例晚期直腸癌進(jìn)行的治療結(jié)果也顯示，化療期間胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及外周靜脈炎為主要不良反應(yīng)，但程度均較輕，與本次研究結(jié)果一致。智玲玲等[12]使用FOLFOX6化療方案治療60例晚期結(jié)腸癌的臨床結(jié)果顯示，患者治療后的KPS評(píng)分均值顯著優(yōu)于治療前，即提示我們FOLFOX6化療方案對(duì)于改善直腸癌患者生活質(zhì)量具有積極的臨床意義。本研究對(duì)患者的生活質(zhì)量的評(píng)估發(fā)現(xiàn)25.35%的患者經(jīng)治療后KPS評(píng)分得到提高，50.70%的患者KPS評(píng)分穩(wěn)定，與既往臨床報(bào)道顯示出了基本一致的結(jié)論?？v觀本研究，采用FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌臨床療效確定，安全性高，有利于提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

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[1] 徐瑞華，邱妙珍.晚期結(jié)直腸癌化療的研究進(jìn)展[J].癌癥，2008.27（6）：661-666.

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[3] Tesniere A，Schlemmer F，Boige V，et al.Immunogenic death of colon cancer cells treated with oxaliplatin[J].Oncogene，2010，29（4）：482-491.

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[5] 陳昕，楊健，龔光，等.奧沙利鉑/氟尿嘧啶改良時(shí)辰化療治療晚期結(jié)直腸癌[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17（3）：517-518.

[6] 趙敏敏，甄振華，申傳厚.FOLFOX6方案治療晚期大腸癌的臨床療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32（1）：21-22.

[7] Chen J，Huang XF，Qiao L，et al.Insulin caused drug resistance to oxaliplatin in colon cancer cell line HT29[J].J Gastrointest Oncol，2011，2（1）：27-33.

[8] 白勇利，王劍英.mFOLFOX6方案和capeOX方案治療晚期結(jié)直腸癌的對(duì)照研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2009，41（8）：19-20.

[9] 劉海英，趙廣章，劉孝偉.結(jié)直腸癌術(shù)后患者采用改良FOLFOX6方案治療的療效觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2014，21（1）：65-66.

[10] 智玲玲，李智英.奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣改良時(shí)辰化療治療晚期結(jié)直腸癌療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2014，35（1）：61-63.

[11] 劉沛華. 奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5-氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌 46例[J].中國(guó)臨床研究雜志，2014，27（1）：39-40.

[12] 智玲玲，李志英. 奧沙利鉑聯(lián)合 5-FU/亞葉酸鈣改良時(shí)辰化療治療晚期結(jié)直腸癌療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2014，35（1）：61-63.endprint