左卡尼汀在血液透析患者及其周圍神經(jīng)病變中的應(yīng)用進展

楊文等

[摘要] 本文對2005年1月～2014年6月近10年來臨床應(yīng)用左卡尼汀治療相關(guān)疾病的文獻進行綜合分析，尤其是對血液透析患者周圍神經(jīng)病變的臨床應(yīng)用加以歸納整理，總結(jié)左卡尼汀注射液在相關(guān)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用體會并結(jié)合本項目發(fā)現(xiàn)左卡尼汀注射液對血液透析患者及其周圍神經(jīng)病變的治療有確切效。左卡尼汀單獨或與其他藥物聯(lián)合對血液透析患者及其周圍神經(jīng)病變的臨床治療有著寬泛的應(yīng)用價值和前景。

[關(guān)鍵詞] 左卡尼汀；血液透析；周圍神經(jīng)病變

[中圖分類號] R459.5 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）11（a）-0156-03

Application progress of L-carnitine in patients with hemodialysis and their peripheral neuropathy

YANG Wen1 ZHANG Hong1 GU Guiqin2 DU Wentao3▲

1.Hemodialysis Room， Yuhuangding Hospital of Yantai City， Shandong Province， Yantai 264000， China； 2.Department of Endocrinology， Yuhuangding Hospital of Yantai City， Shandong Province， Yantai 264000， China； 3.Department of Medical， Zhifu Hospital of Yantai City， Shandong Province， Yantai 264000， China

[Abstract] Literature from January 2005 to June 2014 nearly 10 years of clinical application of L-carnitine treatment-related diseases are comprehensively analyzed. Especially for clinical application in patients with peripheral neuropathy hemodialysis to collate， the clinical application of L-carnitine injection experience in the relevant field is summarized and the L-carnitine injection in hemodialysis patients and peripheral neuropathy have the exact effect combined with the project. L-carnitine alone or in combination with other drugs in hemodialysis patients and their clinical treatment of peripheral neuropathy has a broad application value and prospects.

[Key words] L-carnitine； Hemodialysis； Peripheral neuropathy

左卡尼?。↙-carnitine）又稱左旋肉堿，化學(xué)名L-3-羥-4-三甲氨基丁酸，是哺乳動物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進脂類代謝。左卡尼汀能協(xié)助細(xì)胞中的長鏈脂肪酰輔酶A進入線粒體基質(zhì)內(nèi)進行β氧化而產(chǎn)生能量[1]。作為一種類維生素類物質(zhì)，左卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，其本身對治療尿毒癥及糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變有很好的療效，能改善神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，促進損傷神經(jīng)的修復(fù)，從而改善感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)功能。同時左卡尼汀可改善長期血透患者因繼發(fā)肉堿缺乏產(chǎn)生的一系列并發(fā)癥狀，如長期血液透析導(dǎo)致的心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血癥、低血壓和透析中肌痙攣等。在治療心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、糖尿病并發(fā)癥、突發(fā)性聾、慢性阻塞性肺疾病、減輕腫瘤化療藥物所致神經(jīng)毒性和血液學(xué)毒性等方面都有較好療效[2]，特別適合尿毒癥血液透析患者。

通過查閱2005年1月～2014年6月近10年來相關(guān)文獻資料并加以分析總結(jié)，結(jié)果表明在血液透析患者或維持性血液透析（MHD）伴隨周圍神經(jīng)病變的患者應(yīng)用左卡尼汀后，在緩解血透并發(fā)癥的癥狀、提高患者生存質(zhì)量方面療效非常顯著。

1 左卡尼汀治療周圍神經(jīng)病變的效果

糖尿病患者的周圍神經(jīng)病變發(fā)病率可高達90%，王宏利等[3]將100例2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者隨機分為對照組（甲鈷胺，500 μg，tid）和實驗組（左卡尼汀，1000 mg，tid），服藥16周后，左卡尼汀組患者密歇根神經(jīng)病變篩查量表評分及視覺對等評分均有明顯改善，定量感覺檢查顯示熱感覺和熱痛覺較治療前有明顯改善（均P < 0.05），提示左卡尼汀對糖尿病周圍神經(jīng)病變尤其對疼痛具有有效的治療作用。Anders等[4]通過對1257例糖尿病周圍神經(jīng)病患者（口服左卡尼汀500 mg或1000 mg，tid）共13個月的觀察，并比較腓腸神經(jīng)活檢、肌電圖、振動閾值和量表評分等結(jié)果得出結(jié)論：無論是500 mg還是1000 mg劑量，服用左卡尼汀后均有神經(jīng)纖維數(shù)量和再生纖維數(shù)目的明顯增加，振動覺的改善，并有效減輕疼痛癥。馮玉等[5]將78例糖尿病痛性神經(jīng)病變患者測定治療后正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）與治療前比較，顯著加快，且與對照組比較，差異也有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）。提示左卡尼汀聯(lián)合胰激肽原酶治療痛性糖尿病神經(jīng)病變，能明顯改善患者的疼痛癥狀以及運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，效果顯著，對糖尿病痛性神經(jīng)病變治療具有臨床應(yīng)用價值。

在MHD患者周圍神經(jīng)病變患者中應(yīng)用左卡尼汀，山東煙臺毓璜頂醫(yī)院血透室及煙臺芝罘醫(yī)院血透室對312例慢性腎功能不全規(guī)律性血液透析患者（60例診斷為不安腿綜合征）應(yīng)用維生素B12聯(lián)合左卡尼汀每次透析下肌肉注射，于聯(lián)合用藥治療前、治療后4周、治療后8周時檢測雙下肢震動感覺閾值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)8周后患者腿部不適、蟻行感、夜間腿部不安等臨床癥狀明顯改善，雙下肢震動感覺閾值檢測指標(biāo)也有相應(yīng)變化，提示左卡尼汀聯(lián)合維生素B12注射液對慢性腎功能不全血液透析患者雙下肢震動感覺閾值的臨床治療效果顯著，該項目顯示左卡尼汀在MHD周圍神經(jīng)病變患者中同樣有著確切療效[6]。

2 左卡尼汀改善血液透析其他并發(fā)癥的療效

對血液透析伴血脂異常及微炎癥狀態(tài)患者，趙向陽等[7]選取30例MHD患者（透析齡>12個月）作為研究對象，血液透析后給予1 g左卡尼汀每周3次，1年后患者的血脂及血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平較治療前有明顯變化（P < 0.05）。結(jié)論提示左卡尼汀可以有效改善血液透析患者微炎癥狀態(tài)及血脂水平。左卡尼汀有抗炎和抗氧化的作用，降低血CRP濃度及改善機體微炎癥狀態(tài)，激活糖皮質(zhì)激素受體，調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)。喻業(yè)安等[8]選擇MHD（透析齡>12個月）患者68例，應(yīng)用左卡尼汀3個月后發(fā)現(xiàn)左卡尼汀可以降低MHD患者血清超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子-α、脂蛋白a濃度，同時明顯改善機體微炎癥狀態(tài)。

對血液透析患者營養(yǎng)狀態(tài)的改善，張海燕等[9]應(yīng)用左卡尼汀3個月后發(fā)現(xiàn)患者的血白蛋白（P < 0.05）和血紅蛋白（P < 0.01）較治療前明顯升高；血漿丙二醛（MDA）的平均值均較治療前明顯下降（P < 0.01）；谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）、超氧化物歧化酶平均值較治療前明顯上升（P < 0.01）。提示左卡尼汀可明顯改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，同時氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)。劉紅英等[10]通過《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》和《中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻數(shù)據(jù)庫》查閱1994年1月～2006年10月國內(nèi)發(fā)表的有關(guān)左卡尼汀治療的MHD患者的營養(yǎng)狀況相關(guān)文獻進行定量綜合分析，MHD患者應(yīng)用左卡尼汀，可以明顯改善MHD患者的營養(yǎng)狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。張智敏等[11]觀察了40多例MHD患者應(yīng)用左卡尼汀后依據(jù)患者血清蛋白、血紅蛋白、身體指數(shù)等營養(yǎng)指標(biāo)得出同樣的結(jié)論。

心血管及低血壓等方面，付文靜等[12]選取19例穩(wěn)定血液透析患者，于每次血液透析后靜脈注射左卡尼汀1.0 g，療程24周，維持使用原透析方案，采用自身治療前后對比，觀察患者透析前血壓、透析中最低血壓的變化和透析相關(guān)低血壓的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)19例患者在治療12周后血壓情況明顯改善并達到穩(wěn)態(tài)，透析相關(guān)低血壓發(fā)生率明顯降低，提示左卡尼汀有助于穩(wěn)定心血管狀態(tài)，減少透析低血壓的發(fā)生。

在血液透析患者頑固性低血壓的治療方面，包括老年血液透析患者，左卡尼汀注射液同樣也得到很多血透醫(yī)師的認(rèn)可。陳玉錦等[13]和李俊生等[14]的研究表明，左卡尼汀可明顯改善血透患者低血壓狀態(tài)，在干體重及超濾量不變的情況下，可提高血透患者的平均動脈壓，降低低血壓發(fā)生率，充分肯定了左卡尼汀在血液透析患者中防治低血壓的臨床療效。

左卡尼汀對MHD患者心功能的影響，雖沒有明確論述，但鑒于左卡尼汀在臨床發(fā)現(xiàn)對心功能不全，尤其是舒張期心力衰竭的治療中[15]明顯改善心臟舒張功能和預(yù)后；應(yīng)用左卡尼汀可降低血清N-端腦利鈉肽前體水平[16]，說明左卡尼汀能夠改善心力衰竭患者心肌細(xì)胞能量代謝，有效改善心功能。臨床應(yīng)用左卡尼汀單用或與它藥聯(lián)合對病毒性心肌炎[17-19]、冠心病[20]、缺血性心臟病[21]、心絞痛[22]等方面均有明顯療效，這與左卡尼汀的藥理作用有關(guān)。左卡尼汀可以使堆積的酯酰CoA進入到線粒體內(nèi)，使心肌氧化磷酸化順利進行，從而使缺血心肌從糖酵解轉(zhuǎn)向脂肪酸氧化，促進心肌細(xì)胞代謝，同時改善脂代謝，促進冠狀動脈微循環(huán)血管內(nèi)皮舒張因子釋放，增加心肌的血液灌注[23]。提示左卡尼汀對MHD患者心功能改善在臨床上有著同樣的治療效果。此外，在MHD過程中，補充左卡尼汀能夠治療腎性貧血、促進肺的通氣，提高患者的生活質(zhì)量[24]。

應(yīng)用左卡尼汀后血液透析患者的透析充分性指標(biāo)kt/V、血紅蛋白、營養(yǎng)指標(biāo)等均明顯改善，可明顯改善患者透析中的并發(fā)癥，增加MHD患者血液透析的耐受性[25]。

3 左卡尼汀聯(lián)合血液透析治療周圍神經(jīng)病變效果。

趙璐杰等[26]將84例合并尿毒癥性周圍神經(jīng)病變的血液透析患者隨機分為常規(guī)血液透析對照組（HD，30例）、血液透析濾過治療組（HDF，27例）、左卡尼汀聯(lián)合血液透析治療組（L-CN+HD，27例）。經(jīng)過8周的充分透析治療后，L-CN+HD、HDF組治療后肢端疼痛、感覺障礙、麻木感及不寧腿綜合征等臨床癥狀分別與對照組比較明顯改善（P < 0.05）；L-CN+HD組、HDF組治療后各感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度與治療前比較有明顯加快（P < 0.05）。提示尿毒癥性周圍神經(jīng)病變患者在常規(guī)血液透析治療的同時聯(lián)合左卡尼汀能有效地改善其周圍神經(jīng)病變。同樣結(jié)論的文獻也在國外Nature雜志子刊Nat Rev Neurol發(fā)表的《慢性腎臟疾病的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥》一文中發(fā)表，Krishnan等[27]在慢性腎臟病患者中應(yīng)用左卡尼汀治療神經(jīng)系統(tǒng)病變的療效給予了高度肯定。

4 討論

周圍神經(jīng)病變是尿毒癥及糖尿病常見的并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為感覺障礙，肌力減退，營養(yǎng)不良性肌萎縮，腱反射的減退以及血管運動癥狀等。其發(fā)病機制尚不完全清楚，目前證實跟毒性物質(zhì)潴留并損傷周圍神經(jīng)有關(guān)。足夠量的游離左卡尼汀可以使堆積的脂酰輔酶進入線粒體內(nèi)，減少其對腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)換酶的抑制，使氧化磷酸化得以順利進行，改善神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，促進損傷神經(jīng)的修復(fù)，從而改善感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)功能，達到治療周圍神經(jīng)病變的目的。

MHD患者由于反復(fù)、長期的微生物、內(nèi)毒素、各種化學(xué)物質(zhì)、補體和免疫復(fù)合物等的刺激，普遍存在微炎癥狀態(tài)，炎癥可能引起血管重塑，誘發(fā)心血管事件的發(fā)生。左卡尼汀有抗炎和抗氧化的作用，降低血CRP濃度及微炎癥狀態(tài)，激活糖皮質(zhì)激素受體，調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素敏感性基因，從而調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)。因此，在利用血液透析治療周圍神經(jīng)病變的同時聯(lián)合運用左卡尼汀，能取得更好的療效。

另一方面，血液透析患者存在明顯的卡尼汀缺乏，這種缺乏與血液透析時間長短密切相關(guān)，血液透析時間越長，血漿游離卡尼?。‵C）濃度越低。一次血液透析血漿FC濃度可下降70%。長期血液透析患者因繼發(fā)FC缺乏會產(chǎn)生一系列并發(fā)癥狀，如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血癥、低血壓和透析中肌痙攣等。因此，晚期尿毒癥患者或伴周圍神經(jīng)病變需長期血液透析的患者補充左卡尼汀，如果MHD患者未行腎移植，血液透析的同時補充左卡尼汀對提高自主神經(jīng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變及尿毒癥性腦病患者的血液透析耐受性和提高MHD患者生存質(zhì)量都是有必要的[28-30]。

隨著左卡尼汀應(yīng)用的領(lǐng)域越來越廣，相信左卡尼汀無論是單藥還是聯(lián)合用藥，都將會有更多的臨床應(yīng)用領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)更多的臨床應(yīng)用范圍和治療效果。血液透析患者同樣也會受益。

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（收稿日期：2014-07-20 本文編輯：任 念）