乳頭狀甲狀腺癌患者中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值與腫瘤特征的關(guān)系

孟 澤 ，李培勇，嚴(yán)佶祺，曹 研，梁曉飛

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院;2.上海市仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤研究所，上海 200025)

近年來(lái)，免疫評(píng)價(jià)指標(biāo)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值已被發(fā)現(xiàn)和許多腫瘤的病理特征有關(guān)聯(lián)。1990年Letomi發(fā)現(xiàn)術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(NLR1)和惡性腫瘤的進(jìn)展有聯(lián)系，并提出了NLR1和腫瘤預(yù)后有相關(guān)性的觀點(diǎn)［1］。許多研究顯示實(shí)體腫瘤中高的NLR1和高的致死率或者高復(fù)發(fā)率有著聯(lián)系，例如胃癌，結(jié)直腸癌，胰腺癌，肝細(xì)胞癌，腎細(xì)胞癌，膽管癌［2－5］。

由于甲狀腺癌是內(nèi)分泌最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)生和甲狀腺局部及全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，而甲狀腺炎可以誘導(dǎo)機(jī)體的免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)［6－7］，因此，研究乳頭狀甲狀腺癌病人免疫評(píng)價(jià)指標(biāo)(NLR1)與腫瘤相關(guān)特征，對(duì)進(jìn)一步了解甲狀腺癌患者的免疫狀態(tài)和腫瘤的生長(zhǎng)以及預(yù)后影響有一定意義。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 2012年4月到2013年5月在本院經(jīng)手術(shù)病理確診為甲狀腺癌患者41例，同時(shí)選取經(jīng)脫落細(xì)胞穿刺檢查確診為良性甲狀腺結(jié)節(jié)病人35例作為對(duì)照組。根據(jù)年齡平均值和取值范圍，性別比例選定對(duì)照組成員。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 查詢并收集病人基本信息(年齡，性別)，血液檢測(cè)指標(biāo)(白細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白)，促甲狀腺刺激激素，甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺球蛋白抗體的水平;同時(shí)收集甲狀腺癌病人的病理信息(是否轉(zhuǎn)移，分期，腫瘤的大小);B超特征(鈣化，多發(fā));計(jì)算手術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值。惡性腫瘤的大小以組織病理學(xué)檢查中最大的一個(gè)為準(zhǔn)，由小到大排列，按患者數(shù)平均分成3組。良性結(jié)節(jié)的大小以B超測(cè)量為依據(jù)，分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)惡性腫瘤組和良性結(jié)節(jié)對(duì)照組之間各指標(biāo)比較和三組間的比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 連續(xù)變量用中位數(shù)或者四分位間距表示，分類變量用頻數(shù)以及百分比來(lái)表示，兩組連續(xù)變量的比較用t檢驗(yàn)，兩組以上的連續(xù)變量用方差分析，卡方分析用來(lái)比較分類變量之間的差異，相關(guān)性的分析運(yùn)用斯皮爾曼相關(guān)性分析，多元性線性回用于分析自變量于因變量間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 良惡性組按NLR1分組各種血液指標(biāo)與病理指標(biāo)比較結(jié)果 良性結(jié)節(jié)的平均直徑為(0.59±0.39)cm，小于惡性腫瘤(1.52 ±0.72)cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。TSH值在良、惡性結(jié)節(jié)分別是(0.94 ±0.56)和 (1.30 ±1.26)mIU·L－1，之間有顯著差別(P=0.011)。良性組和惡性組患者良惡組腫瘤大小均有差異 (P=0.024，P=0.001);惡性患者組間ATA危險(xiǎn)度的患者數(shù)有差別(P=0.035);其余指標(biāo)包括各種血細(xì)胞數(shù)值，腫瘤是否多發(fā)，有無(wú)鈣化和甲狀腺外的轉(zhuǎn)移等差異均無(wú)顯著性(P ＞0.05)(表1，表2)。

2.2 惡性組按NLR2分組各血液指標(biāo)與病理指標(biāo)比較結(jié)果 手術(shù)前后的NLR無(wú)差異(P=0.085)。惡性組以術(shù)后(NLR2)大小分組，組間腫瘤大小仍有差異(P=0.029)，其余指標(biāo)均無(wú)差異(表3)。

2.3 多元性線性回歸分析 結(jié)果顯示在良惡性組中NLR對(duì)腫瘤的大小影響效果顯著(P=0.036，P=0.019)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示NLR對(duì)腫瘤患者的預(yù)后影響效果顯著(P=0.015)(表4)。

2.4 NLR指標(biāo)與腫瘤特性之間的相關(guān)性 NLR和良、惡性結(jié)節(jié)大小均呈正相關(guān)(Spearman’s rho=0.366P=0.03，Spearman’s rho=0.421P=0.006)。惡性腫瘤患者的術(shù)前NLR值還和ATA分級(jí)呈正相關(guān)(Spearman’s rho=0.446P=0.03)，按 ATA 分級(jí)進(jìn)行分組的三組患者間，低危組和中危及高危組的NLR值中有兩組有明顯差異(圖1，2)。

表1 良性組和惡性組分別根據(jù)NLR1分成三組進(jìn)行各指標(biāo)的比較

2.5 TSH水平對(duì)結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)的影響 以結(jié)節(jié)大小1 cm為界，甲狀腺癌小于1 cm和大于1 cm的患者TSH 值分別為(0.87 ±0.52)和(1.39 ±0.96)mIU·L－1，兩組患者 TSH水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.042)，而在良性結(jié)節(jié)中不存在此差別(P=0.776)。

表2 惡性組根據(jù)NLR1進(jìn)行各種病理指標(biāo)的比較

表3 惡性組根據(jù)NLR2分成三組各指標(biāo)比較

3 討論

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比值的改變會(huì)導(dǎo)致腫瘤的許多免疫調(diào)節(jié)不平衡，一旦這種不平衡建立了，腫瘤就很有可能失去調(diào)節(jié)從而快速增殖甚至轉(zhuǎn)移到更適合的微環(huán)境中去。本文的研究顯示，NLR1和甲狀腺惡性腫瘤大小呈正相關(guān)，因此將直接地影響了腫瘤的TNM分期。這和已報(bào)道的其它腫瘤的相關(guān)研究結(jié)果一致。隨著腫瘤增大，NLR增高，患者的免疫抗炎狀態(tài)越積極，相對(duì)來(lái)說(shuō)就會(huì)有一個(gè)高的中性粒細(xì)胞數(shù)值和低的淋巴細(xì)胞數(shù)值。中性粒細(xì)胞可以抑制腫瘤壞死因子-α生成和分泌促進(jìn)腫瘤血管生成的血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子(VEGF)，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展［10］。淋巴細(xì)胞也是腫瘤免疫的主要成分，腫瘤刺激巨細(xì)胞釋放α-TNF、干擾素等細(xì)胞因子，刺激自然殺傷淋巴細(xì)胞，作用于腫瘤組織，造成腫瘤縮?。?1］。淋巴細(xì)胞的減少會(huì)引起腫瘤相關(guān)的免疫降低，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)越少則預(yù)后越差［12］。因此NLR可能是一個(gè)可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的不平衡因素，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后有著重要的作用。

表4 對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組多元性線性回歸及實(shí)驗(yàn)組Logistic回歸分析

圖1 腫瘤大小與NLR1散點(diǎn)圖

圖2 ATA與NLR1盒式圖

NLR反映了機(jī)體的免疫狀態(tài)，這也反映在手術(shù)切除腫瘤后NLR2與與術(shù)前的NLR1并無(wú)差別(P=0.085)，NLR也與良性結(jié)節(jié)的大小呈正相關(guān)。影響結(jié)節(jié)的良惡性主要和基因表達(dá)有關(guān)［13］，甲狀腺癌的發(fā)病與癌基因ret、ras及抑癌基因p53的突變有密切聯(lián)系［14］。

除了NLR與甲狀腺結(jié)節(jié)的生物學(xué)特性有關(guān)外，TSH水平可影響甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性及甲狀腺癌的生長(zhǎng)，本研究顯示，不但惡性結(jié)節(jié)的TSH水平高于良性結(jié)節(jié)，TSH水平同時(shí)還有利于惡性結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)。其可能的解釋是乳頭狀甲狀腺癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生異源性的TSH-R mRNA，增強(qiáng)TSH受體的功能，TSH的功能是抑制腫瘤的凋亡，促進(jìn)腫瘤新生血管的生成和促進(jìn)甲狀腺組織的不斷增生，進(jìn)而發(fā)生癌變［15］。因此，對(duì)TSH水平較高的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，應(yīng)該密切隨訪。

本研究所顯示，NLR不但和甲狀腺癌大小呈正相關(guān)，還和其ATA危險(xiǎn)度分層有關(guān)，反映了腫瘤的惡性程度和預(yù)后，這些結(jié)果對(duì)今后應(yīng)用NLR判斷甲狀腺癌的預(yù)后，選擇相應(yīng)的治療方法有積極意義;同時(shí)本研究也為今后從相關(guān)免疫方面入手，包括提高淋巴細(xì)胞數(shù)量來(lái)控制結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)提供了依據(jù)，值得進(jìn)一步研究。

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