晚期直腸癌患者使用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱致嚴(yán)重腹瀉1 例分析

孫瑞雪，江潔，付文玲，賴永權(quán)

1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新醫(yī)院，江西 南昌 330096；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

在我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率一直逐年飆升。據(jù)中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：2018 年我國結(jié)直腸癌發(fā)病率已在全部惡性腫瘤中居第3 位，且還在持續(xù)上升［1］。目前，結(jié)直腸癌的治療主要以手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療及免疫治療為主，且化療仍然是結(jié)直腸癌治療的基石。奧沙利鉑和卡培他濱是結(jié)直腸癌輔助性及姑息性全身治療的重要化療藥物。其不良反應(yīng)的發(fā)生也備受醫(yī)師、臨床藥師們的關(guān)注。研究者全程參與了1 例晚期直腸癌患者使用奧沙利鉑和卡培他濱化療后嚴(yán)重腹瀉救治的整個過程，對該例患者進行了藥學(xué)監(jiān)護，現(xiàn)對該病例進行回顧性分析與總結(jié)，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

男性，64 歲，體質(zhì)量46 kg，體表面積1.56 m2。本次因“直腸癌術(shù)后1 月余，1 周期化療后18 d，腹瀉5 d”入院。

患者自2021 年4 月因便血，行腹部CT 檢查示直腸癌雙肺轉(zhuǎn)移可能性大。后行腸鏡檢查，病理活檢示直腸高級別上皮內(nèi)瘤變。于2021 年4 月30 日，患者在全麻下行腹腔鏡下MILES 術(shù)+腸粘連松解術(shù)+洛鉑腹腔沖洗術(shù)，術(shù)后病理示直腸癌中分化腺癌?；颊?021 年5 月27 日開始行第1 周XELOX 方案化療，具體為：奧沙利鉑 200 mg，靜脈滴注，d1+卡培他濱 1.5 g，口服，2 次/d，服2 周停1 周。行奧沙利鉑化療后，觀察患者一般情況可，病情平穩(wěn)，予以出院繼續(xù)自行口服卡培他濱治療?；颊呖诜ㄅ嗨麨I第13 天開始出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹部疼痛、腹瀉、造瘺口水樣便排出，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診后癥狀未見緩解。2021 年6 月14 日晚患者因腹瀉癥狀持續(xù)加重伴腹痛、發(fā)熱入院。

既往史：患者20 余年前有十二指腸潰瘍病史，用藥情況不詳。否認(rèn)糖尿病、高血壓、心臟病史，否認(rèn)結(jié)核、肝炎等傳染病史，否認(rèn)其他手術(shù)、輸血史，無藥物、食物過敏史。

2021 年6 月15 日部分輔助檢查結(jié)果。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)1.16×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.52×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)3.70×1012/L，血紅蛋白110 g/L，血小板計數(shù)79×109/L；尿液分析三項：蛋白質(zhì)1+，0.3 g/L，尿膽原+-，17 μmol/L；糞便常規(guī)（三項）：便隱血試驗陽性（+），鏡檢紅細(xì)胞3～6/HP，鏡檢白細(xì)胞+/HP；小生化（35 項）：總蛋白46.3 g/L，白蛋白28.3 g/L，球蛋白18.00 g/L，前白蛋白101 mg/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶11 U/L，堿性磷酸酶37 U/L，膽堿酯酶1 963 U/L，肌酸激酶48 U/L，乳酸脫氫酶119 U/L，葡萄糖6.7 mmol/L；電解質(zhì)：鉀2.95 mmol/L，鈉130.9 mmol/L，鈣1.95 mmol/L；C 反應(yīng)蛋白：59.48 mg/L，血清淀粉樣蛋白A：253.2 mg/L。

入院診斷：（1）直腸癌中分化腺癌術(shù)后雙肺轉(zhuǎn)移Ⅳ期；（2）骨髓抑制；（3）胃腸炎；（4）電解質(zhì)紊亂；（5）低蛋白血癥；（6）傷口感染；（7）結(jié)腸多發(fā)息肉；（8）乙狀結(jié)腸管狀腺瘤；（9）十二指腸潰瘍。

2 主要診療經(jīng)過

患者入院后造瘺口持續(xù)排出黃綠色水樣糞便，進食后腹痛，畏寒、發(fā)熱，體溫最高達38.5 ℃，精神、睡眠、食欲差?；颊呋? 周期后骨髓抑制3級，胃腸道反應(yīng)3～4 級，嚴(yán)重粒缺伴發(fā)熱，予以亞胺培南／西司他?。? g，3 次/d）抗感染，重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（200 μg，1 次/d）升白細(xì)胞，鹽酸洛哌丁胺膠囊（首劑4 mg，之后每4 小時服2 mg）、蒙脫石散（3 g，3 次/d）止瀉，注射用奧美拉唑鈉（40 mg，1 次/d）抑酸保護胃黏膜，人血白蛋白注射液（10 g，1 次/d）糾正低蛋白血癥，患者虛弱，不能正常進食，予以靜脈補液糾正電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)輸液。對癥支持治療后第2 天，患者情況未見好轉(zhuǎn)且有加重，評價為4 級腹瀉，情況可危及生命。臨床藥師與醫(yī)師商議后予以患者加用奧曲肽（100 μg，3 次/d）進行抗腹瀉治療。

2021 年6 月17 日患者情況仍未見好轉(zhuǎn)，且接危急值報：白細(xì)胞計數(shù)0.52×109/L?？紤]患者嚴(yán)重腹瀉是化療藥物引起的胃腸黏膜損傷導(dǎo)致，修復(fù)黏膜可能需要一定時間，繼續(xù)予以支持治療?？紤]患者已服用鹽酸洛哌丁胺膠囊超過48 h，臨床癥狀仍未改善，臨床藥師建議停用鹽酸洛哌丁胺膠囊，醫(yī)師采納。2021 年6 月18 日患者造瘺口仍排出大量糞便，但開始出現(xiàn)糞渣，繼續(xù)支持治療，并加用鉻酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌散（1 g，3 次/d）調(diào)節(jié)腸道。臨床藥師囑患者家屬，鉻酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌散用不超過37 ℃的溫水給患者泡服，并與抗感染治療藥物前后相隔2～3 h，告知護士在靜滴抗感染藥物時提醒患者家屬。2021 年6 月20 日患者情況較前稍緩解，復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)等較前有所恢復(fù)，血常規(guī)情況變化可見圖1。肛門分泌物培養(yǎng)提示棒狀桿菌屬，對青霉素敏感，對喹諾酮類藥物耐藥，給予患者阿莫西林克拉維酸鉀（1.2 g，3 次/d）抗感染治療。2021 年6 月22 日患者癥狀較前好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常（見圖1），予以抗感染降階梯及對癥支持治療。2021 年6 月25 日患者無明顯腹痛，無惡心、嘔吐，無腹瀉、便秘，精神、睡眠、食欲較前恢復(fù)，造瘺口排便正常，小便正常，血細(xì)胞較前恢復(fù)（見圖1）。經(jīng)全面治療，患者腹瀉、感染得到有效控制，骨髓抑制、低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂基本恢復(fù)，血清鉀3.18 mmol/L，予以口服氯化鉀緩釋片（1 g,3 次/d）?；颊呶丛V不適，精神、睡眠、食欲較前大有好轉(zhuǎn)，大小便正常。于2021年6 月28 日出院。臨床藥師囑患者出院后注意休息，合理膳食，加強營養(yǎng)，繼續(xù)口服氯化鉀緩釋片（2 片，3 次/d），3 d 后當(dāng)?shù)貜?fù)查電解質(zhì)。

圖1 患者治療期間血常規(guī)變化

3 討論

3.1 重度腹瀉發(fā)生原因及機制分析

患者術(shù)后行XELOX（奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注，d1+卡培他濱1.5 g，口服，2 次/d 服2 周停一周，1 次/3 周）方案化療1 周期，且屬于首次化療并在口服卡培他濱第13 天出現(xiàn)消化道癥狀。根據(jù)《CSCO 結(jié)直腸癌診療指南（2021）》［2］推薦的化療方案和藥物用法用量，結(jié)合患者病情、體表面積等基本情況，得出患者在治療方案和用法用量方面均合理，不存在因不合理用藥或劑量計算失誤而導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

已知奧沙利鉑和卡培他濱都可能導(dǎo)致患者發(fā)生腹瀉。奧沙利鉑在鉑類藥物中引起化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率最高，達41%，3 級以上發(fā)生率為5%［3］，特別是當(dāng)與5-FU 聯(lián)合應(yīng)用時，發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的可能性會更大。奧沙利鉑屬于第3 代鉑類藥物，其對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用較其他鉑類要強。奧沙利鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物，通過作用于DNA 而發(fā)揮其細(xì)胞毒性。對于消化系統(tǒng)腫瘤患者，奧沙利鉑引起腹瀉的不良反應(yīng)是藥物在胃腸道對快速分裂細(xì)胞的非特異性毒性反應(yīng)所致［4］。

卡培他濱在治療中引起腹瀉的發(fā)生率也較高，且其引起3～4 級嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率為10%～20%［5］?？ㄅ嗨麨I是5-FU 的前體藥物，是一種新型的口服制劑，可以模擬持續(xù)輸注5-FU 的抗腫瘤作用［6］，口服后經(jīng)肝臟和腫瘤組織中酶的催化，在腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)換為具有細(xì)胞毒性的5-FU 起作用。5-FU 治療相關(guān)性腹瀉常為水樣或血樣便，符合該例患者情況。5-FU被磷酸化之后，對增殖的小腸細(xì)胞會比較敏感，可致小腸黏膜的損傷、腸壁細(xì)胞的壞死及炎癥發(fā)生，破壞分泌和吸收細(xì)胞數(shù)量之間的平衡，從而導(dǎo)致腹瀉。另外，5-FU 的生物利用度方面也具有不確定性，可能出現(xiàn)不可預(yù)測的5-FU 血清水平，從而導(dǎo)致因患者自身條件而產(chǎn)生的差異。而患者之間的差異可能取決于基因所決定的二氫嘧啶脫氫酶（DPD 酶）。DPD酶是5-FU 分解代謝的限速酶，其活性的高低可以直接影響5-FU 的毒副反應(yīng)［7］。DPD 酶廣泛表達于肝臟、胰腺、胃腸道黏膜等組織中，若患者胃腸黏膜上缺乏DPD 酶的表達，可能將導(dǎo)致消化系統(tǒng)毒性效應(yīng)增強。

患者化療后，出現(xiàn)Ⅳ級骨髓抑制合并發(fā)熱、感染，白細(xì)胞最低至0.52×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)也低至0.15×109/L，便隱血試驗陽性（+），C 反應(yīng)蛋白59.48 mg/L，血清淀粉樣蛋白A 253.2 mg/L，體溫＞38.0 ℃。不排除患者因重度骨髓抑制合并感染而導(dǎo)致消化道癥狀。以上原因可能共同作用，導(dǎo)致患者嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生。

根據(jù)以上分析及藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評價原則：（1）已知奧沙利鉑和卡培他濱可能導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉；（2）患者應(yīng)用奧沙利鉑和卡培他濱與嚴(yán)重腹瀉反應(yīng)發(fā)生時間順序合理；（3）該例患者為首次化療，可排除其他藥物導(dǎo)致的毒性反應(yīng)；（4）患者停藥后接受相關(guān)對癥支持治療，反應(yīng)好轉(zhuǎn)。綜上分析，患者發(fā)生嚴(yán)重腹瀉很可能是奧沙利鉑和卡培他濱所致。

3.2 化療相關(guān)性腹瀉的治療措施

化療相關(guān)性腹瀉是腫瘤化療中常見的不良反應(yīng)，3～4 級以上嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生可能危及患者的生命，必須給予高度重視。在本例患者救治好轉(zhuǎn)后，將化療相關(guān)性腹瀉的治療措施進行總結(jié)：（1）患者腹瀉后容易出現(xiàn)脫水及電解質(zhì)紊亂，及時給予補液和維持電解質(zhì)的平衡尤為重要，輕度腹瀉患者可給予口服補液，3～4 級重度腹瀉患者首選靜脈補液［8］，可每日通過監(jiān)測尿量來觀察糾正情況；（2）給予洛哌丁胺、蒙脫石散控制腹瀉癥狀，洛哌丁胺給予起始劑量4 mg，之后每2～4 h 給藥2 mg，但應(yīng)注意每日最高劑量不超過16 mg，且在給藥48 h 后癥狀無改善應(yīng)停藥；（3）對于洛哌丁胺治療效果不佳的3～4級腹瀉患者，可給予奧曲肽100～150 μg，3 次/d 進行治療，難治性腹瀉患者在接受奧曲肽治療后可能達到緩解［8］；（4）還可加用丙氨酰谷氨酰胺，對受損的腸黏膜有修復(fù)作用；（5）益生菌可以通過刺激腸上皮細(xì)胞的增殖，從而促進被化療藥物損傷的腸黏膜修復(fù)［9］，可幫助患者改善相關(guān)癥狀，也可以起到一定的預(yù)防作用，但應(yīng)注意與抗生素的用藥時間間隔應(yīng)在2～3 h 以上，并用37 ℃以下的溫水服用；（6）對于合并白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞嚴(yán)重降低的腹瀉患者，應(yīng)給予粒細(xì)胞集落刺激因子進行治療，直至恢復(fù)或接近正常水平；（7）對于合并感染、發(fā)熱的患者，給予抗生素治療，但需警惕頭孢類藥物易導(dǎo)致的偽膜性腸炎；（8）對于5-FU 用藥過量或相關(guān)性重度腹瀉患者，還可以使用解毒劑尿苷三乙酸酯進行解救，但需在應(yīng)用5-FU 或卡培他濱后96 h 以內(nèi)進行解救［10］，本例患者入院時已錯過尿苷三乙酸酯的最佳解救時機，未考慮給予解毒劑的治療；（9）密切監(jiān)護患者情況，并做好患者心理輔導(dǎo)。

4 結(jié)語

奧沙利鉑與卡培他濱目前已廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤的治療，給患者帶來生存獲益的同時，我們也應(yīng)該警惕藥物給患者帶來的相關(guān)不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至?xí)＜盎颊叩纳?。臨床藥師全程積極參與了本例患者的救治，與臨床醫(yī)師共同制定救治方案，為醫(yī)師提供相關(guān)用藥咨詢，給患者提供全程藥學(xué)監(jiān)護。經(jīng)過醫(yī)師、護士及藥師的共同努力，本例重度腹瀉患者救治成功。

作為臨床藥師，應(yīng)嚴(yán)格審核醫(yī)囑，為臨床醫(yī)師提供專業(yè)的用藥咨詢及用藥建議，對患者進行全程用藥監(jiān)護，做好患者用藥教育，避免因不合理用藥和患者自行用藥不當(dāng)?shù)纫蛩貙?dǎo)致藥品不良事件的發(fā)生。在跟進藥物療效的同時，要更加關(guān)注用藥安全性問題，與醫(yī)師、護士一起，共同保障患者用藥的安全性和有效性。