IDegLira 中國人群研究淺析

母義明

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853

2 型糖尿病（T2DM）發(fā)病的病理生理學(xué)機制非常復(fù)雜，以胰島素抵抗、胰島素分泌缺陷為核心，全身大部分重要器官與組織都參與其中，并且各種因素相互交織、彼此影響。在遺傳背景和環(huán)境因素的雙重作用下，脂肪組織、肌肉組織，甚至大腦會產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島素抵抗加重胰島β 細胞工作負擔(dān)；胰島β 細胞功能的減退及腸促胰素效應(yīng)的減弱會進一步導(dǎo)致胰島素分泌缺陷，進而無法代償胰島素抵抗所帶來的胰島素需要量增加；同時伴隨肝糖產(chǎn)生增多、腎臟葡萄糖重吸收增加等，這些因素相互影響、綜合作用，最終導(dǎo)致血糖水平顯著升高，T2DM 發(fā)生發(fā)展，T2DM 微血管、大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展［1］?；A(chǔ)胰島素與胰高糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）聯(lián)合治療的注射液——德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira），針對T2DM 的發(fā)病機制本源，為我國的T2DM 患者提供一種新的治療選擇。

1 理論基礎(chǔ)：機制互補，靶向調(diào)節(jié)，針對T2DM發(fā)病機制本源

胰島素和胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是與T2DM 發(fā)病機制緊密相連的兩種激素。胰島素通過作用于肝臟、脂肪組織、肌肉組織等靶器官，發(fā)揮直接的降低血糖的效應(yīng)［2］，進行性β 細胞功能缺陷和胰島素抵抗是T2DM 發(fā)生和發(fā)展的核心病理生理學(xué)缺陷［3］。GLP-1 作為腸促胰素之一，在胰島可促進胰島素合成，促進葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制葡萄糖依賴性胰高糖素分泌，抑制肝糖合成，從而降低血糖［4］；在胰外組織中，可通過延緩胃排空、增加飽腹感和降低食欲，從而減輕體重［5-6］。研究發(fā)現(xiàn)，胰島β 細胞功能的衰退在T2DM 發(fā)生之前就已經(jīng)出現(xiàn)，表現(xiàn)為葡萄糖刺激胰島素分泌率的顯著下降，T2DM 發(fā)病時，患者的β 細胞功能下降至正常人群的50%左右；隨著糖耐量惡化程度不斷進展、病程不斷延長，β 細胞功能不斷衰退，胰島素分泌水平繼續(xù)降低；當(dāng)T2DM 發(fā)展到疾病的晚期階段，β 細胞功能衰退耗竭，胰島素消失殆盡［7］。T2DM 發(fā)病機制的另一個重要內(nèi)容是腸促胰素效應(yīng)的明顯減弱。對于正常人而言，相較于靜脈注射葡萄糖，相同負荷的口服葡萄糖刺激產(chǎn)生的胰島素分泌反應(yīng)會高出2～3 倍，口服葡萄糖刺激產(chǎn)生的、增加的胰島素分泌反應(yīng)，即為腸促胰素效應(yīng)，腸促胰素效應(yīng)的90%都由腸道分泌的激素GLP-1 和腸抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）介導(dǎo)［8］。目前的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者存在顯著的腸促胰素效應(yīng)受損，即給予口服葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)減弱或消失，無法有效地遏制口服葡萄糖刺激導(dǎo)致的血糖水平升高。腸促胰素效應(yīng)受損則與GLP-1 和GIP 的分泌缺陷、作用缺陷密切相關(guān)［9］。胰島素和GLP-1 分泌及作用缺陷貫穿整個T2DM 病程［8,10］?？梢?，胰島素與GLP-1RA 聯(lián)合治療時可以實現(xiàn)“機制互補，靶向調(diào)節(jié)”，針對T2DM 發(fā)病機制本源，這已成為降糖藥物研發(fā)重要創(chuàng)新方向。

2 研發(fā)創(chuàng)新：基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA 聯(lián)合治療的注射液——IDegLira

基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA 聯(lián)合治療的注射液——IDegLira，包含了德谷胰島素與利拉魯肽兩種成分，二者均具有獨特穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)，使得它們無論在制劑中，皮下注射后，還是作用于靶器官時，都可以獨立發(fā)揮作用而不相互影響。在制劑中，二者維持各自可溶、穩(wěn)定的多聚體結(jié)構(gòu)：德谷胰島素為雙六聚體，利拉魯肽為七聚體。皮下注射后，二者發(fā)揮各自的延長作用機制：德谷胰島素形成多六聚體長鏈，利拉魯肽維持七聚體結(jié)構(gòu)并與白蛋白可逆性結(jié)合。在各靶器官，德谷胰島素與胰島素受體結(jié)合，利拉魯肽與GLP-1 受體結(jié)合，發(fā)揮各自的作用［11-12］。

3 臨床實踐：DUAL 系列研究

3.1 DUAL 全球研究

IDegLira 的療效與安全性經(jīng)過系統(tǒng)、充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的證實。全球臨床研究項目——DUAL 研究項目，總共包含9 項研究，系統(tǒng)評估了在不同治療背景的T2DM 患者中，IDegLira 治療的療效和安全性。DUAL 系列研究涵蓋了既往使用口服降糖藥（oral antidiabetic drug，OAD）的患者（DUAL I［13］及其延長研究［14］、DUAL IV［15］、DUAL VI［16］、DUAL VIII［17］和DUAL IX［18］研究），既往使用基礎(chǔ)胰島素的患者（DUAL II［19］、DUAL V［20］和DUAL VII 研究）以及既往使用GLP-1RA 的患者（DUAL III 研究［22］）。這些研究結(jié)果顯示，在降糖療效方面，無論是既往使用OAD 治療的患者、既往使用GLP-1RA 治療的患者、還是既往使用基礎(chǔ)胰島素治療的患者，IDegLira 均將糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）降至7%以下。在低血糖發(fā)生風(fēng)險方面，IDegLira 治療的低血糖風(fēng)險較低，在不同患者類型中IDegLira 治療呈現(xiàn)了一致的較低的低血糖發(fā)生風(fēng)險。在體重變化方面，IDegLira 治療體重減輕或體重增加少［14-16,18-19,21-22］。在HbA1c 達標方面，DUAL VI 研究結(jié)果顯示，IDegLira 治療可幫助高達89.9%的患者實現(xiàn)HbA1c 控制目標［16］。

基于豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2021 美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）指南［23］推薦，基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA 聯(lián)合治療時，可考慮使用復(fù)方制劑［IDegLira 或iGlarLixi（甘精胰島素利司那肽復(fù)方制劑）］?！吨袊? 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［24］也提到，GLP-1RA 與基礎(chǔ)胰島素的復(fù)方制劑IDegLira、iGlarLixi 在胰島素使用劑量相同或更低的情況下，降糖效果優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素，并且能減少低血糖風(fēng)險，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應(yīng)。

3.2 DUAL 中國研究——DUAL I 中國、DUAL II 中國

除了DUAL 全球研究，IDegLira 還進行了兩項中國研究——DUAL I 中國與DUAL II 中國研究。下面將簡要介紹這兩項中國隨機研究的設(shè)計、結(jié)果和結(jié)論及其臨床意義。

3.2.1 DUAL I 中國研究［25］這是一項為期26 周的3 期隨機、開放標簽、多中心、平行組、治療達標研究，共納入既往使用二甲雙胍單藥或聯(lián)用另一種OAD 治療且血糖控制不達標（HbA1c 7%～10%）的中國成年T2DM 患者720 例，將患者按照2∶1∶1的比例隨機分配至IDegLira 組（n=361）、德谷胰島素組（n=179）和利拉魯肽組（n=180），三組患者均聯(lián)合二甲雙胍治療。三組基線特征相似，各組基線HbA1c 分別為8.2%、8.3%和8.2%。主要終點是第26 周的HbA1c 較基線的變化，確證性次要終點為26 周治療后，體重相對于基線的變化以及26 周治療期內(nèi)出現(xiàn)嚴重或確證性低血糖事件的數(shù)量［根據(jù)ADA 標準判定為嚴重低血糖或血漿葡萄糖測定數(shù)值低于3.1 mmol/L（56 mg/dL），伴有或不伴有與低血糖相符的癥狀］。其他次要終點包括HbA1c＜7.0%、HbA1c＜7.0%同時不伴低血糖和（或）體重增加的復(fù)合終點、治療結(jié)束時的胰島素劑量以及安全性評估。

主要研究結(jié)果：研究確證了IDegLira 組治療26周的HbA1c 降幅相對于德谷胰島素組的非劣效性（1.7%vs1.1%，P＜0.000 1），同時確證了IDegLira組治療26 周的HbA1c 降幅相對于利拉魯肽組的優(yōu)效性（1.7%vs1.0%，P＜0.000 1）。

確證性次要終點結(jié)果：IDegLira 組與德谷胰島素組相比，嚴重低血糖或確證性低血糖事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.46，P=0.300 8）；與利拉魯肽組相比，兩組發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=6.36，P=0.003 6）。在體重增加方面，與德谷胰島素組相比，IDegLira 組體重增加更少（估計治療差異為-1.08 kg，P＜0.000 1）；與利拉魯肽相比，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（估計治療差異為2.57 kg，P＜0.000 1）。

其他次要終點結(jié)果：（1）IDegLira、德谷胰島素、利拉魯肽三組達到HbA1c＜7.0%的患者比例分別為77.0%、46.4% 和48.3%，IDegLira 組顯著高于德谷胰島素或利拉魯肽組（比值比分別為4.25、4.19）；（2）IDegLira、德谷胰島素、利拉魯肽三組達到HbA1c＜7.0%且不伴低血糖的患者比例分別 為73.4%、44.7%、46.7%，IDegLira 組顯著高于德谷胰島素或利拉魯肽組（比值比分別為3.63、3.54）；（3）IDegLira、德谷胰島素、利拉魯肽三組達到HbA1c＜7.0%且不伴體重增加的患者比例分別為40.7%、19.0%、41.1%，IDegLira 組顯著高于德谷胰島素組，與利拉魯肽組相似（比值比分別為2.88、0.98）；（4）IDegLira、德谷胰島素、利拉魯肽三組達到HbA1c＜7.0%且不伴低血糖和體重增加的復(fù)合終點達標率分別為37.7%、18.4%、40.0%，IDegLira 組顯著高于德谷胰島素組，與利拉魯肽組相似（比值比分別為2.62、0.90）。治療第26 周時，IDegLira 組每日胰島素用量顯著低于德谷胰島素組，分別為24.5 U 和30.3 U（P＜0.000 1）。研究中未見預(yù)期之外的安全性問題。

以上結(jié)果表明，IDegLira 用于OAD 控制不佳的中國成人T2DM 患者，可有效降低HbA1c，同時低血糖風(fēng)險低。與德谷胰島素組相比，IDegLira 組患者體重增加更少，每日胰島素劑量更少。這與IDegLira DUAL 全球研究結(jié)果一致。

3.2.2 DUAL II 中國研究［26］這是一項為期26 周的3 期隨機、雙盲、多中心、平行組、治療達標研究，納入既往使用20～50 U/d 基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合二甲雙胍單藥或聯(lián)用另一種OAD 治療且血糖控制不達標（HbA1c ≥7.5%）的中國成年T2DM 患者，共453例，將患者按照2∶1 的比例隨機分配至IDegLira（n=302 例，最大劑量50 U）或德谷胰島素（n=151例，最大劑量50 U）治療組，兩組患者同時聯(lián)合二甲雙胍治療。兩組的基線特征相似，基線HbA1c分別為8.93%和8.96%，總體平均HbA1c 為8.94（1.19）%，治療前基礎(chǔ)胰島素劑量為25.1（6.0）U。主要終點是第26 周的HbA1c 較基線的變化，確證性次要終點為26 周治療后體重相對于基線的變化以及26 周治療期間治療中出現(xiàn)嚴重或確證性（＜3.1 mmol/L）低血糖事件的數(shù)量。其他次要終點包括達到HbA1c＜7.0%、HbA1c＜7.0%同時不伴低血糖和（或）體重增加的復(fù)合終點、治療結(jié)束時的胰島素劑量以及安全性評估。

研究確證：（1）研究確證了IDegLira 組治療26 周的HbA1c 降幅相對于德谷胰島素組的優(yōu)效性（1.9%vs1.0%，P＜0.000 1）。（2）IDegLira 組平均空腹血糖降幅顯著大于德谷胰島素組（3.44 mmol/Lvs2.81 mmol/L，P=0.016 0）。（3）IDegLira 組9 點自我血糖監(jiān)測，除次日早餐前外，其他各點血糖降幅均顯著大于德谷胰島素組（均P＜0.05）。（4）確證了IDegLira 組體重降幅相對于德谷胰島素組的優(yōu)效性（-0.7 kgvs0.4 kg，P=0.000 2）。（5）IDegLira 組 嚴重或確證性低血糖發(fā)生率（事件/患者年）也顯著低于德谷胰島素組（分別為0.25 和0.48，P=0.029 7）。（6）IDegLira 組達到HbA1c＜7.0%（51.0%vs15.2%，P＜0.000 1）、HbA1c＜7.0%且不伴低血糖（49.0%vs14.6%，P＜0.000 1）、HbA1c＜7.0%且不伴體重增加（32.5%vs4.6%，P＜0.000 1）的患者比例均顯著高于德谷胰島素組，IDegLira 組達到HbA1c＜7.0%且不伴低血糖和體重增加的復(fù)合終點達標率也顯著高于德谷胰島素組（31.1%vs4.6%，P＜0.000 1）。此外，IDegLira 組治療結(jié)束時的平均每日胰島素用量顯著低于德谷胰島素組（34.3 Uvs37.4 U，P=0.001 4）。研究期間未發(fā)現(xiàn)任何預(yù)期之外的安全性問題。

以上結(jié)果提示，對于基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的中國成人T2DM 患者，與德谷胰島素相比，IDegLira 能夠達到更優(yōu)的血糖控制，使更多的患者達到HbA1c＜7%同時不伴低血糖和體重增加，且胰島素日劑量更低。這與IDegLira DUAL 全球研究結(jié)果一致。

綜上所述，基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA 聯(lián)合治療具有機制互補、針對T2DM 發(fā)病源頭的理論基礎(chǔ)，且在DUAL 項目的豐富循證證據(jù)中證實了其有效性和安全性。更重要的是，在中國進行的DUAL I 和DUAL II 中國研究顯示，IDegLira 用于OAD 或基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的中國成人T2DM 患者可有效降低HbA1c，同時低血糖風(fēng)險低，可使更多患者達到HbA1c＜7%同時不伴低血糖和體重增加。這些結(jié)果與IDegLira DUAL 全球研究結(jié)果一致。提示對于OAD 或基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的中國成人T2DM 患者，IDegLira 可作為一種兼具有效性和安全性的治療選擇。