潰瘍性結(jié)腸炎的治療現(xiàn)狀及前景

郭芳+++++金世祿+++++劉寶珍++++齊艷美

[摘要] 潰瘍性結(jié)腸炎是結(jié)、直腸慢性非特異性炎癥性疾病，多呈反復(fù)發(fā)作的慢性病程。本病治療難度大，與結(jié)腸癌的發(fā)病有關(guān)，被WHO列為現(xiàn)代難治病之一。目前潰瘍性結(jié)腸炎的治療手段多樣，出現(xiàn)了許多新技術(shù)如生物靶向治療、干細(xì)胞移植等，現(xiàn)將近年來(lái)潰瘍性結(jié)腸炎現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 潰瘍性結(jié)腸炎；氨基水楊酸；糖皮質(zhì)激素；免疫抑制劑；微生態(tài)制劑

[中圖分類號(hào)] R574 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）11（a）-0190-04

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明、病變范圍主要累及結(jié)直腸的慢性非特異性炎癥性疾病。目前被廣泛認(rèn)可的影響因素包括遺傳、免疫、感染、環(huán)境等[1]。UC患者腸道損傷主要侵及黏膜及黏膜下層，呈彌漫性連續(xù)性分布，以慢性、反復(fù)發(fā)作為特點(diǎn)。臨床上常以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為主要就診原因及臨床表現(xiàn)。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑三大類藥物治療為主，并重視新技術(shù)的開發(fā)與研究，出現(xiàn)了干細(xì)胞移植、生物靶向治療等新技術(shù)的試驗(yàn)與推廣，現(xiàn)就有關(guān)UC的治療現(xiàn)狀及前景作簡(jiǎn)要綜述。

1 一般性治療

治療原則以盡早控制發(fā)作，長(zhǎng)期維持緩解，防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥為主，并注意合理飲食及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充，避免體力勞動(dòng)。活動(dòng)期患者應(yīng)做到充分休息，給予流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，待病情好轉(zhuǎn)后可改為富含營(yíng)養(yǎng)的少渣飲食。病情嚴(yán)重者甚至需禁食，并給予完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)治療。注意情緒波動(dòng)對(duì)患者疾病的影響，可予以心理疏導(dǎo)治療。對(duì)于腹痛、腹瀉患者，可給予適當(dāng)?shù)慕獐d、止痛、止瀉藥物治療，但在使用抗膽堿能藥物或止瀉類藥物時(shí)，應(yīng)慎重，需權(quán)衡利弊，如對(duì)于危重癥患者應(yīng)禁用，因其具有誘發(fā)中毒性巨結(jié)腸的危險(xiǎn)。對(duì)于下消化道出血嚴(yán)重的患者，可加用止血類藥物聯(lián)合治療；對(duì)于重癥并繼發(fā)感染患者，應(yīng)靜脈給予廣譜抗生素積極抗感染治療。有貧血、低蛋白血癥等并發(fā)癥發(fā)生時(shí)，可給予輸血、輸注人血白蛋白等對(duì)癥支持治療[2]。

2 藥物治療

2.1 氨基水楊酸

臨床上常用的氨基水楊酸類藥物包括柳氮磺胺吡啶（SASP）、5-氨基水楊酸（5-ASA）等[3]。此類藥物主要用于治療輕、中度UC患者或重度UC經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療已有緩解的患者，其作用機(jī)制是通過(guò)改變腸道微生物體系、黏膜內(nèi)前列腺素的合成及電解質(zhì)的交換，將炎性介質(zhì)阻止之后再合成釋放，從而阻止黏膜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞的殺傷作用。

臨床研究顯示，SASP能抑制UC的急性發(fā)作，并且延長(zhǎng)其緩解期，但由于SASP含磺胺吡啶，因此惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應(yīng)及頭痛的發(fā)生較多見，另外粒細(xì)胞減少、自身免疫性溶血、男性不育癥、葉酸缺乏及腎毒性等不良反應(yīng)也常發(fā)生。5-ASA主要通過(guò)干擾花生四烯酸代謝、抑制白三烯與前列腺合成而在局部發(fā)揮抗炎作用，因此其毒副作用較小，逐漸成為取代SASP治療輕、中度UC的首選藥物。臨床試驗(yàn)將5-ASA腸溶片治療UC患者65例作為實(shí)驗(yàn)組，應(yīng)用SASP治療UC患者64例作為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組總有效率相仿，分別約為70.1%、67.8%；但5-ASA的完全緩解率較SASP高，5-ASA約為29.5%，而SASP約為13.3%；5-ASA的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，約為11.5%，而SASP不良反應(yīng)發(fā)生率約為23.3%，高于5-ASA[4]。以上數(shù)據(jù)有力的證明了5-ASA應(yīng)用于治療UC的優(yōu)越性，但5-ASA價(jià)格較SASP高，患者依從性較差，隨訪顯示癥狀緩解后停藥現(xiàn)象較常發(fā)生，因此患者常因癥狀反復(fù)而就醫(yī)。

2.2 糖皮質(zhì)激素

2012年的《我國(guó)炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)意見）[5]。推薦對(duì)于中、重度UC，糖皮質(zhì)激素為一線藥，用于疾病的誘導(dǎo)緩解，其作用機(jī)制為降低毛細(xì)血管通透性、穩(wěn)定細(xì)胞及溶酶體膜、調(diào)節(jié)免疫功能、減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)可阻斷白三烯、前列腺素的血管活性物質(zhì)的釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)。用藥按潑尼松0.75～1 mg/（kg·d）給藥（其他類型全身作用激素的劑量按相當(dāng)于上述潑尼松劑量折算），達(dá)到緩解后開始逐漸緩慢減量至停藥，一般3～4個(gè)月停藥，最多不超過(guò)半年[6]，注意快速減量會(huì)導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。激素?zé)o預(yù)防UC復(fù)發(fā)的作用，加之長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)出現(xiàn)滿月臉、萎縮紋、骨質(zhì)疏松、機(jī)會(huì)性感染、水電解質(zhì)平衡紊亂、高血壓、糖尿病、兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、白內(nèi)障、青光眼及腎上腺皮質(zhì)功能減退等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此不推薦長(zhǎng)期用藥[7]。

目前用于治療UC的糖皮質(zhì)激素的常用劑型包括口服制劑、靜脈制劑和局部制劑。對(duì)于直腸型、直乙結(jié)腸型及左半結(jié)腸型UC患者常應(yīng)用激素局部灌腸治療，而全結(jié)腸型患者則以靜脈給藥為主，也可口服給藥。傳統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素作為UC誘導(dǎo)緩解的治療藥物是非常有效的，但是維持治療無(wú)效，且激素依賴現(xiàn)象臨床常見。

2.3 免疫抑制劑

持續(xù)存在的腸黏膜免疫失調(diào)是UC發(fā)病的關(guān)鍵[8]，免疫抑制劑發(fā)揮作用是通過(guò)不同機(jī)制抑制T淋巴細(xì)胞激活與增殖，降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用，從而抑制免疫反應(yīng)性炎癥[9]。免疫抑制劑主要用于水楊酸制劑或糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)毒性反應(yīng)或長(zhǎng)期持續(xù)依賴使用糖皮質(zhì)激素的患者。在最近幾年中研究最多的免疫抑制劑有硫唑嘌呤（AZA）、6-巰基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤、環(huán)孢素和他克莫司等，最常應(yīng)用于UC治療中的是硫嘌呤類藥物，AZA歐美推薦的目標(biāo)劑量為1.5～2.5 mg/（kg·d），有認(rèn)為亞裔人種劑量宜偏低如1 mg/（kg·d），對(duì)此尚未達(dá)成共識(shí)。

免疫抑制劑具有細(xì)胞毒性作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起肝、腎功能損害及骨髓造血功能障礙等嚴(yán)重的不良后果[6]，因此需謹(jǐn)慎使用。

2.4 微生態(tài)制劑

目前，雖然UC的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但多數(shù)研究者認(rèn)為其致病可能與腸道菌群失調(diào)有一定相關(guān)性。因失調(diào)腸道菌群所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸減少，而腸道硫化氫產(chǎn)生增多，導(dǎo)致上皮細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、能量代謝受損，進(jìn)一步造成腸道黏膜通透性增高、腸黏膜屏障功能缺陷等不良后果，破壞了腸道的免疫屏障功能，因此治療潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)，常加用微生態(tài)制劑，適當(dāng)?shù)亟o患者補(bǔ)充微生態(tài)制劑能改變腸道微環(huán)境，能有效增強(qiáng)腸道免疫功能[10]。

有研究報(bào)道，雙歧桿菌、乳酸桿菌是腸道內(nèi)的益生菌種，適當(dāng)補(bǔ)充這類菌群能促進(jìn)腸道內(nèi)正常菌群的生長(zhǎng)繁殖，有利于維持腸道內(nèi)微生態(tài)平衡，阻止致病菌或病毒侵入，減輕和緩解腸道炎性反應(yīng)，防治UC[11]。一旦患者體內(nèi)的腸道環(huán)境發(fā)生改變，會(huì)很不利于雙歧桿菌、乳酸桿菌的生存，因此UC患者腸道內(nèi)這兩類菌群的數(shù)量會(huì)明顯少于正常人[12]。研究發(fā)現(xiàn)UC患者腸道中存在菌群失調(diào)，采用雙歧桿菌、腸球菌、嗜酸乳桿菌三聯(lián)活菌膠囊輔助常規(guī)治療UC患者41例，臨床癥狀評(píng)分、結(jié)腸黏膜炎癥評(píng)分均明顯減輕。王旭霞等[13]通過(guò)對(duì)大鼠UC模型的研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用雙歧桿菌治療后，過(guò)氧化物酶活性及IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子水平明顯下降，從而證實(shí)雙歧桿菌可以抑制細(xì)胞因子分泌，降低腸道通透性，對(duì)腸道黏膜起保護(hù)作用。

3 手術(shù)治療

根據(jù)《共識(shí)意見》[5]，UC手術(shù)治療的絕對(duì)指征是消化道大出血、腸穿孔、癌變及高度疑為癌變者，相對(duì)指征為積極內(nèi)科治療無(wú)效的重度UC患者及合并中毒性巨結(jié)腸內(nèi)科治療無(wú)效者，對(duì)于內(nèi)科治療效果不佳和/或藥物不良反應(yīng)已嚴(yán)重影響生存質(zhì)量者也可考慮外科手術(shù)。根據(jù)UC的特點(diǎn)，將全結(jié)腸及直腸切除，去除UC發(fā)病的靶器官，UC即可治愈，因此，UC的手術(shù)方式主要是全結(jié)腸加直腸切除術(shù)。切除大部分病變的結(jié)腸后患者的消化功能可能會(huì)受到嚴(yán)重影響，食物不能被完全消化，易在腸道內(nèi)堆積成殘?jiān)⒄T發(fā)腸道炎癥。全結(jié)腸直腸切除術(shù)后結(jié)腸吸收水分的功能喪失，患者術(shù)后腹瀉嚴(yán)重，如直接進(jìn)行回腸肛管吻合，水樣瀉不但給患者生活帶來(lái)極大的不便，而且威脅回腸肛管吻合口的安全，還可誘發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良、水電解質(zhì)丟失過(guò)多等并發(fā)癥的發(fā)生，因此，是否手術(shù)、何時(shí)手術(shù)，彈性空間很大，需要消化科、胃腸外科與患者及其親屬共同商量決定[14]。

4 中醫(yī)中藥

目前中醫(yī)中藥治療UC的常用方法有中藥保留灌腸、中藥內(nèi)服、中藥內(nèi)服加灌腸法等[15]。研究發(fā)現(xiàn)，云南白藥對(duì)于治療UC的腹痛有一定的臨床療效[16]。云南白藥具有止血化瘀、消腫解毒、活血止痛之功效，現(xiàn)代藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步研究表明，云南白藥能調(diào)節(jié)微循環(huán)障礙，抑制血栓形成，疏通血脈，降低血液黏稠度，從而使微循環(huán)血流速度加快，通滯祛瘀[17]；此外，對(duì)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及堿性成纖維細(xì)胞因子的生成有顯著作用，同時(shí)能對(duì)抗多種致炎因子造成的炎癥損傷，通過(guò)以上藥理作用加速結(jié)締組織及血管增生，促進(jìn)損傷的腸黏膜組織修復(fù)，達(dá)到促進(jìn)傷口愈合的作用，因此，對(duì)治療UC腹痛有一定功效，也是臨床上較常應(yīng)用于口服或保留灌腸治療UC患者的輔助藥物之一。此外，針灸、推拿等中醫(yī)治療方法在UC的治療方面也取得了很好的療效。例如，有研究通過(guò)針刺足三里、中脘、上巨虛等穴位，配合灸神闕的方法治療UC 62例，總有效率可達(dá)100%；采用推拿手法治療UC 65例，其中治愈12例，有效49例，無(wú)效4例。隨著中醫(yī)藥研究開發(fā)的迅速發(fā)展，中醫(yī)在UC治療中的優(yōu)點(diǎn)（作用良好、相對(duì)價(jià)廉、毒副反應(yīng)少等）越來(lái)越凸顯出來(lái)，且其治療前景廣闊[18]，特別是中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，值得推廣與研究。

5 生物靶向治療

在UC患者炎癥腸黏膜組織內(nèi)有大量激活的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表達(dá)高水平的免疫輔助信號(hào)分子、細(xì)胞因子受體、趨化因子受體、整合素及分泌高水平的促炎癥細(xì)胞因子。生物治療的靶點(diǎn)便是封閉這些黏膜炎性通路，阻斷炎性過(guò)程[19]。近年，研究最多、效果比較肯定的生物治療藥物便是抗腫瘤壞死因子TNF-α抗體藥物。因TNF-α在T細(xì)胞依賴的腸道炎癥中起重要的促進(jìn)作用，因此成為細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵致病因素。有學(xué)者設(shè)計(jì)通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)糞便提取物中細(xì)胞因子的濃度，發(fā)現(xiàn)TNF-α在疾病活動(dòng)期糞便提取物中的濃度較對(duì)照組明顯升高，而病情緩解后下降，與相關(guān)報(bào)道在UC患者的血液及糞便中TNF-α濃度和疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)性的結(jié)果一致。有學(xué)者用結(jié)腸灌洗液做標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)UC患者的結(jié)腸灌洗液中，TNF-α等較正常對(duì)照組產(chǎn)生明顯增多，此觀點(diǎn)亦支持TNF-α在腸道炎癥期較為活躍的觀點(diǎn)?？鼓[瘤壞死因子TNF-α抗體藥物是利用抗TNF-α單克隆抗體能與TNF-α特異性結(jié)合，阻斷TNF-α生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮，從而達(dá)到阻斷炎癥的目的；同時(shí)抗原抗體復(fù)合物的形成也促進(jìn)了機(jī)體對(duì)TNF-α的免疫清除過(guò)程。TNF-α單克隆IgG抗體不但能有效而快速地中和TNF-α，同時(shí)還能減少致炎細(xì)胞因子及抗細(xì)胞間黏附分子的釋放，因此可顯著改善UC的癥狀，降低反應(yīng)疾病活動(dòng)性的各項(xiàng)指標(biāo)[20]。目前抗TNF-α單克隆抗體用于治療UC患者已取得很好的療效，以TNF-α為靶向治療已成為UC治療的新思路。

6 干細(xì)胞移植

干細(xì)胞是一類具有高度自我更新繁殖和多向分化潛能的細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）主要來(lái)源于中胚層，存在于結(jié)締組織和器官間質(zhì)中[21]。有學(xué)者曾對(duì)MSCs的旁分泌作用展開研究，結(jié)果表明其具有參與組織愈合及旁分泌的作用。來(lái)源于骨髓的MSCs被稱為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs），其同樣繼承了干細(xì)胞的多向分化潛能及自我更新的生物學(xué)特性；2008年，有學(xué)者報(bào)道了BMSCs移植治療UC大鼠的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BMSCs可以定植入腸黏膜，并發(fā)揮修復(fù)受損的腸黏膜組織的功效。2009年，Wei等[22]也做了同樣的實(shí)驗(yàn)，將BMSCs移植入U(xiǎn)C大鼠的腸道黏膜組織中，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)結(jié)腸潰瘍黏膜下層BMSCs含量明顯高于對(duì)照組的正常組織，亦可證明BMSCs可以在腸黏膜組織中增生繁殖，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致。以上結(jié)果表明BMSCs可以通過(guò)某些途徑，定向遷移并定植于腸道黏膜的受損部位，從而發(fā)揮其多向分化潛能及自我更新繁殖的作用，并達(dá)到治療和修復(fù)受損組織的功效，因此，可利用BMSCs的這一功能，將其移植入U(xiǎn)C患者的腸道黏膜中，BMSCs移植后可分化為腸道上皮細(xì)胞，而BMSCs衍生出的細(xì)胞往往會(huì)聚集在腸道炎癥反應(yīng)損傷區(qū)，并分化為相應(yīng)的組織細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，從而達(dá)到促進(jìn)損傷組織黏膜修復(fù)的功效。將MSCs移植后通過(guò)受損部位炎性因子的趨化作用，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、黏附分子等，向損傷部位定向遷移的特性稱之為BMSCs所特有的歸巢特性[23]。

另外，BMSCs還具有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)性的特性。眾所周知，UC的發(fā)病機(jī)制主要與自身免疫失衡、腸道菌群失調(diào)、環(huán)境、遺傳及基因易感性有關(guān)，因此可利用干細(xì)胞高度的再生分化潛能及免疫調(diào)節(jié)活性，將外源性BMSCs通過(guò)干細(xì)胞大循環(huán)到達(dá)腸道，并定植于腸黏膜隱窩的腸上皮祖細(xì)胞定居部位，被誘導(dǎo)分化為腸道干細(xì)胞，于腸道炎癥反應(yīng)部位發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，以減少自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。

由此可見，BMSCs移植能為治療UC提供足量的腸黏膜干細(xì)胞，為修復(fù)受損的腸道黏膜屏障提供充足的物質(zhì)基礎(chǔ)，為徹底治愈UC做出重要保證。這一理論的提出也為治療UC指明了新的方向，但仍然有待于更多的病例研究與隨訪，有待于臨床實(shí)踐與研究。

7 其他

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，越來(lái)越多的藥物及醫(yī)療方法的研究應(yīng)用于UC的治療中，目前UC的治療除上述所述治療方法外，臨床上還經(jīng)常用到一些藥物的聯(lián)合治療，如抗生素、促黏膜修復(fù)劑、鈣離子拮抗劑等。研究發(fā)現(xiàn)，血栓素合成酶抑制劑、H2受體阻滯劑、超氧化物歧化酶系自由基消除劑及免疫球蛋白亦可應(yīng)用于UC的治療中，但臨床效果有待進(jìn)一步科學(xué)實(shí)驗(yàn)。另外，高壓氧治療的應(yīng)用也受到越來(lái)越多的關(guān)注，亦需要進(jìn)一步研究與推廣[24]。

8 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)我國(guó)UC發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，有研究報(bào)道，近10年來(lái)國(guó)內(nèi)UC的患病率是前10年的3倍之多，因此，對(duì)UC的研究與治療也越來(lái)越受到人們的關(guān)注。希望隨著新技術(shù)、新方法的不斷進(jìn)展，在不久的將來(lái)，UC不再是困擾醫(yī)學(xué)界及患者的難題。

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（收稿日期：2014-09-16 本文編輯：李亞聰）