同步新輔助放化療聯(lián)合全根治性切除治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的探索研究

劉景杰　張建軍　趙文龍　付祿　廖清平　楊信太

【摘要】 目的：探討同步新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)（TME）治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的可行性及安全性。方法：選取2013年6月-2014年6月本院23例中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者，Ⅱ期（T3-4NoMo）11例，Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）12例，均接受術(shù)前同步新輔助放化療（術(shù)前放療總劑量全盆腔DT 40～46 Gy/20～23 Fx，瘤床區(qū)加量至50～56 Gy/25～28 Fx；化療采用含希羅達(dá)方案2個(gè)周期）。同步新輔助放化療結(jié)束后4～8周行手術(shù)治療，遵循TME原則，并盡可能保肛。結(jié)果：22例患者均完成同步新輔助放化療，放化療期間3級(jí)毒副反應(yīng)總發(fā)生率為27.3%，無(wú)4級(jí)毒副反應(yīng)者。放化療后CR 2例、PR 14例、SD 4例；16例（80%）患者的臨床TNM分期下降。同步新輔助放化療結(jié)束后4～8周，20例患者行根治性手術(shù)治療，其中12例行低位或超低位前切除術(shù)（Dixon術(shù)），7例行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（Miles術(shù)），1例行Hartmann手術(shù)，保肛率為60.0%（12/20）。無(wú)一例發(fā)生圍手術(shù)期死亡，術(shù)后并發(fā)癥的總發(fā)生率為20%（4/20）。結(jié)論：同步新輔助放化療聯(lián)合TME治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌安全而有效，可以降低腫瘤分期、提高腫瘤切除率和保肛率，改善患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 直腸腫瘤； 新輔助療法； 同步放化療； 全直腸系膜切除術(shù)

中低位直腸癌占直腸癌的3/4，由于其起病隱匿，缺乏特異癥狀，多數(shù)患者一旦發(fā)現(xiàn)已屬中晚期，以往的標(biāo)準(zhǔn)治療是行Miles手術(shù)，手術(shù)切除率低，且術(shù)后嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。由于術(shù)前放療可使癌細(xì)胞產(chǎn)生不同程度的退行性變化、壞死以及淋巴管閉塞，癌周浸潤(rùn)消失[1]。術(shù)前同步放、化療具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）術(shù)前腫瘤組織血供豐富，對(duì)放化療敏感性更高，療效更為確切；（2）可以降低腫瘤分期，提高根治性切除率及保肛率；（3）可避免術(shù)后放療引起的小腸損傷；（4）可降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[2]。因此認(rèn)為對(duì)中低位局部進(jìn)展期直腸癌行新輔助治療結(jié)合全系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）可以降低腫瘤分期、提高根治性切除率和保肛率以及減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。近年來(lái)術(shù)前同步放化療加TME手術(shù)、加或不加術(shù)后輔助化療的多學(xué)科綜合治療已成為可手術(shù)切除的局部中晚期直腸癌最佳的治療模式[2]。本院自2012年來(lái)開展同步新輔助放化療聯(lián)合TME治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌，取得了較好的療效。現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月-2014年6月本科收治的23例中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者。所有患者均符合如下納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)顯微直腸內(nèi)鏡檢查示腫瘤下緣距肛緣3～7 cm；（2）放療前腸鏡檢查并取組織活檢病理診斷為直腸腺癌；（3）CT或MRI增強(qiáng)掃描判斷腫瘤TNM分期Ⅱ期（T3-4NoMo）或Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）；（4）全面檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（5）無(wú)放化療和手術(shù)禁忌證；（6）初次治療，既住無(wú)盆腔放療史；（7）入組患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前合并嚴(yán)重的心、肺和腦血管疾病等化療和手術(shù)禁忌證；（2）術(shù)前已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）不易控制的精神病史；（4）已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)根治意義者。23例患者中，男14例，女9例；年齡33～72歲，中位年齡47歲；腫瘤下緣距肛緣平均4.4 cm；術(shù)前TNM分期Ⅱ期（T3-4NoMo）11例（46.7%），Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）12例（53.3%）；高分化腺癌2例，中分化腺癌14例，低分化腺癌6例，黏液腺癌1例。

1.2 治療方法 所有患者均接受同期放、化療新輔助治療，4～8周后根治性手術(shù)切除。

1.2.1 同步新輔助放化療 放射治療：采用6 MV-X直線加速器進(jìn)行術(shù)前放療，全盆腔放療采用三維適形放療技術(shù)或常規(guī)盆腔3野或4野技術(shù)，瘤床加量采用三維適形放療技術(shù)，照射劑量全盆腔DT 40～46 Gy/20～23 Fx，瘤床區(qū)加量至50～56 Gy/25～28 Fx。靶區(qū)定義：全盆腔野包括：CT或MRI所見瘤床、直腸周圍系膜區(qū)、骶前區(qū)、髂內(nèi)血管周圍淋巴引流區(qū)以及骶3上緣以上的髂外和部分髂總血管周圍的淋巴引流區(qū)，上界：第緣腰椎椎體下緣，下界依據(jù)腫瘤的下界水平分別定于閉孔下緣或肛門水平。瘤床小野：CT或MRI所見瘤床（GTV，包括原發(fā)灶和腫大淋巴結(jié)）基礎(chǔ)上外放1 cm。同步化療：方案采用希羅達(dá)單藥化療或XELOX方案化療 （奧沙利鉑100 mg/m2，希羅達(dá)800～1000 mg/m2靜脈滴注），每3周重復(fù)1次，平均化療2個(gè)周期。

1.2.2 TME直腸癌根治術(shù) 同步新輔助放化療后4～8周在全麻下行手術(shù)治療，盡可能遵循TME原則，根治前提下盡可能保肛手術(shù)，術(shù)后病理評(píng)價(jià)病理分期，記錄術(shù)后并發(fā)癥。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 同步新輔助放化療后4周、術(shù)后分別評(píng)價(jià)腫瘤退縮情況，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）[2]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。同時(shí)，放化療期間放化療后2周內(nèi)，每周記錄相關(guān)毒性反應(yīng)。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0，NCI CTC 3.0）評(píng)價(jià)同步新輔助放化療的相關(guān)毒性反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 治療依從性 在治療過程中有1例患者因經(jīng)濟(jì)原因未能按計(jì)劃完成放化療，另2例未回院手術(shù)治療外，可評(píng)價(jià)病例20例。在補(bǔ)液支持及對(duì)癥處理后，均能順利完成放化療，并接受手術(shù)治療，可收集完整的臨床資料進(jìn)行評(píng)估。新輔助治療與手術(shù)時(shí)間間隔常規(guī)放療后4～8周，其中2例患者時(shí)間間隔超過8周。

2.2 同步新輔助放化療的毒副反應(yīng) 主要為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚反應(yīng)，1～2級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率為63.6%，3級(jí)發(fā)生率為27.3%，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。其中消化系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉，血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)則以中性粒細(xì)胞減少為主，22例患者中3級(jí)中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心嘔吐以及皮膚反應(yīng)發(fā)生率分別為：13.6%、18.2%、9.1%和9.1%，見表1。無(wú)一例患者因同步新輔助放化療而無(wú)法手術(shù)或死亡。

2.3 同步新輔助放化療后臨床TNM分期的變化 新輔助治療前，可評(píng)價(jià)的20例患者中Ⅱ期（T3-4NoMo）9例（45%）、Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）11例（55%）；新輔助治療后，CR 2例、PR 14例、SD 4例， 16例（80%）患者的臨床TNM分期下降。

2.4 根治性切除率和保肛率 本組20例患者均在全麻下行手術(shù)治療，7例為Miles手術(shù)（腹-會(huì)陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)），12例行直腸癌低位前切除+腸吻合術(shù)，1例行Hartmann手術(shù)。所有20例患者的腫瘤根治性切除率為99.5%（19/20），保肛率為60%（12/20）。

2.5 術(shù)后并發(fā)癥 粘連性腸梗阻1例、切口延遲愈合1例、吻合口漏1例、切口感染1例、肺感染1例，術(shù)后并發(fā)癥的總發(fā)生率為20%（4/20）。除1例切口創(chuàng)面遷延不愈者住院時(shí)間達(dá)3周外，其他患者的術(shù)后住院時(shí)間均無(wú)明顯延長(zhǎng)，該患者術(shù)后1個(gè)月方完全愈合。20例患者無(wú)一例發(fā)生圍手術(shù)期死亡。

3 討論

由于直腸與盆腔結(jié)構(gòu)和臟器間的間隙太小、直腸無(wú)漿膜包裹以及手術(shù)切除時(shí)因技術(shù)難度而難以獲得較寬的手術(shù)切緣等解剖因素，Ⅱ期（T3-4，淋巴結(jié)陰性，腫瘤穿透腸壁肌層）或Ⅲ期直腸癌（T1-4N+，淋巴結(jié)陽(yáng)性，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）患者單純手術(shù)治療后局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)高達(dá)30%～50%，是限制其療效的主要原因[3]。因此，手術(shù)結(jié)合放、化療的綜合治療便成為必要的選擇。

相對(duì)術(shù)后放化療，新輔助治療具有許多優(yōu)點(diǎn)：（1）術(shù)前腫瘤組織血供未破壞，對(duì)放、化療更敏感；（2）術(shù)前治療可能通過控制、減小原發(fā)灶使腫瘤降期，降低手術(shù)難度，增加根治切除率和保肛率，減少手術(shù)創(chuàng)傷；（3）降低腫瘤細(xì)胞活性，減少醫(yī)源性轉(zhuǎn)移；（4）通過手術(shù)前后腫瘤分期的變化和手術(shù)標(biāo)本的病理變化，了解腫瘤對(duì)放化療的敏感性，有利于指導(dǎo)術(shù)后輔助治療方案的選擇合適。已有數(shù)據(jù)顯示，患者的直腸癌術(shù)前新輔助治療后50%～60%的直腸癌患者腫瘤降期，PCR率高達(dá)5%～20%，淋巴轉(zhuǎn)移減少10%～40%，局部復(fù)發(fā)率減少10%[4-5]。

近年來(lái)，較多大型隨機(jī)臨床研究的結(jié)果均證實(shí)了術(shù)前聯(lián)合放化療在可切除直腸癌治療中的優(yōu)效性。這些研究一致認(rèn)為，術(shù)前放療無(wú)論是短程放療（5×5 Gy）還是長(zhǎng)程放療（45 Gy/25次）、同期放化療均可使腫瘤術(shù)前降期，從而顯著提高術(shù)后腫瘤控制率、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，而術(shù)前同期放化療優(yōu)于術(shù)前單純放療及術(shù)后同期放化療，且毒副反應(yīng)較單純手術(shù)加重但輕于術(shù)后放化療。部分研究結(jié)果還提示術(shù)前同期放化療可使中低位直腸癌保肛手術(shù)成為可能，提高保肛率而改善術(shù)后生存質(zhì)量[6]。盡管多數(shù)研究均未發(fā)現(xiàn)新輔助治療提高總生存率，但歐洲的3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果提示術(shù)前短程放療一定程度上可提高生存率[7-9]；而術(shù)前術(shù)中未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而行根治切除的患者中，術(shù)后病理分期為ypT0-2的患者可從術(shù)后輔助化療中獲得顯著的DFS和總生存優(yōu)勢(shì)[4]。

至于術(shù)前放化療中化療藥物方案，目前普遍認(rèn)可5-FU持續(xù)靜滴為標(biāo)準(zhǔn)方案。隨機(jī)研究指出5-FU持續(xù)靜滴不劣于5-FU推注/LV方案，3個(gè)以5-FU為基礎(chǔ)的不同化療組間的局部控制率和生存率均無(wú)差異[10]。近來(lái)有幾項(xiàng)研究證實(shí)在直腸癌術(shù)前同期放化療中，卡培他濱等效于5-FU而奧沙利鉑的聯(lián)合應(yīng)用不能提高病理完全緩解率、保肛率和外科降期率，卻增加了毒性[11-12]。專家組認(rèn)為對(duì)那些能夠接受自我口服化療、依從性良好的患者，卡培他濱是靜脈輸注5-FU 的一種可以接受的替代治療選擇。中山大學(xué)腫瘤防治中心肖林等[13]系統(tǒng)回顧近年文獻(xiàn)認(rèn)為，新的化療藥物中希羅達(dá)在局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療中的地位已普遍獲得公認(rèn)，且有取代常規(guī)5-Fu趨勢(shì)，而奧沙利鉑、伊立替康及生物靶向類藥物在其中的作用卻存在明確爭(zhēng)議，臨床獲益有限，考慮可能為多種藥物核心增敏機(jī)制潛在拮抗所致，彼此藥物之間或靶點(diǎn)藥物與放射線之間的相互作用機(jī)制研究、新的治療反應(yīng)預(yù)測(cè)靶點(diǎn)及合適個(gè)體的篩選，可能是今后發(fā)展方向。

2010年以來(lái)，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床治療指南及中國(guó)直腸癌治療指南均推薦對(duì)術(shù)前分期為T3～4和/或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌患者首選“新輔助放化療+TME手術(shù)治療+術(shù)后輔助化療”的治療模式。NCCN指南還將卡培他濱聯(lián)合放療與5-FU輸注聯(lián)合放療均作為新輔助放化療中有關(guān)化療藥物選擇的I類推薦。而對(duì)于放療模式，國(guó)內(nèi)大多數(shù)學(xué)者主張將盆腔劑量控制在45.0 Gy～50.4 Gy/25～28次，放療結(jié)束后6～8周手術(shù)。而歐洲學(xué)者更傾向于短程放療（25 Gy/5 d），放療結(jié)束后1周手術(shù)[2]。

但關(guān)于直腸癌新輔助放化療與手術(shù)的間隔時(shí)間仍有較多爭(zhēng)議。You等[14]回顧分析291例新輔助放化療結(jié)合手術(shù)治療的直腸癌臨床數(shù)據(jù)認(rèn)為，放化療與手術(shù)的時(shí)間間隔對(duì)于不同分期及放化療敏感性者的預(yù)測(cè)價(jià)值不一致.對(duì)于術(shù)后病理分期ypT0-2N0患者，間隔≤7周組與>7周組5年OS、DFS、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相近。而對(duì)于ypT3-4NO患者， 兩組OS及DFS仍無(wú)顯著差異，但長(zhǎng)間隔組的局部復(fù)發(fā)率更高，且多因素分析也顯示間隔>7周為不利因素。ypT0-4N+患者長(zhǎng)間隔組的OS及DFS均低于短間隔組，而多因素分析也顯示放化療與手術(shù)間隔時(shí)間與DFS，特別是LRFS，顯著相關(guān)。因此筆者建議進(jìn)行設(shè)計(jì)科學(xué)的臨床研究細(xì)分恰當(dāng)?shù)男螺o助放化療與手術(shù)的時(shí)間間隔。而Zeng等[15-16]的回顧分析得出的結(jié)論則相反，認(rèn)為大于7周的間隔時(shí)間有利于提高病理完全緩解率、保肛率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。Foster等[17]對(duì)15項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，7項(xiàng)研究中4項(xiàng)顯示延長(zhǎng)間隔時(shí)間病理完全緩解率顯著升高。8項(xiàng)研究中3項(xiàng)報(bào)道延長(zhǎng)間隔時(shí)間提高腫瘤降期率。分析未顯示手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、保肛率、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)及生存等與間隔時(shí)間長(zhǎng)短呈相關(guān)性變化。筆者認(rèn)為，目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)仍有限，不足以得出一個(gè)明確的令人信服的新輔助放化療與手術(shù)的間隔時(shí)間，大于6～8周的間隔時(shí)間可能有利。國(guó)內(nèi)多家臨床機(jī)構(gòu)已先后開展該治療模式的探索性研究并報(bào)道了研究結(jié)果。

本院自2012年開始探索了此種綜合治療模式，本課題旨在探討同步新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)治療中低位局部進(jìn)展直腸癌的療效及安全性。采用目前國(guó)內(nèi)外常用的常規(guī)分割放療，劑量46～50Gy/5～6周。同期化療本課題組選擇了低毒、便利的口服含希羅達(dá)方案，以希羅達(dá)單藥為主，對(duì)于年輕體質(zhì)耐受性好的患者則選用聯(lián)用奧沙利鉑的XELOX方案。根治性手術(shù)采用TME技術(shù)。同步新輔助放化療后，本組可評(píng)估的20例患者中CR 2例、PR 14例、SD 4例，病理CR率10%，臨床降期率為80%，手術(shù)切除率99.5%，保肛率60.0%。術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為20%（4/20）。主要毒副反應(yīng)為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚反應(yīng)，1～2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為63.6%，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為27.3%，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。上述結(jié)果說明本課題組開展的新輔助同期放化療可降低了腫瘤分期、提高手術(shù)切除率及保肛率，毒副反應(yīng)輕度可耐受。與國(guó)內(nèi)同類研究的結(jié)果接近[18-19]。

總之，術(shù)前放療或放化療可顯著降低腫瘤分期，提高腫瘤切除率及保肛手術(shù)率，且嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率低，術(shù)后并發(fā)癥未增加，安全性良好。值得進(jìn)一步開展和探索。

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[19]郁寶銘，張敏，彭麗華，等.新輔助化放療治療局部進(jìn)展期低位直腸癌的探討[J].中華外科雜志，2009，47（20）：1540-1544.

（收稿日期：2014-07-10） （本文編輯：石亞飛）

[12] Roh M S， Yothers G A， O'Connell M J， et al.The impact of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum： NSABP R-04[J].J Clin Oncol， 2011，29 （suppl）：3503.

[13]肖林，高遠(yuǎn)紅，劉孟忠.局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前放化療中新化療藥物應(yīng)用進(jìn)展[J].中華胃腸外科雜志，2014，17（1）：93-97.

[14] You K Y，Huang R， Zhang L N，et al.Tailored selection of the interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for locally advanced rectal cancer： analysis based on the pathologic stage or chemoradiation response[J].J Cancer Res Clin Oncol， 2014，140（10）：105-153.

[15] Zeng W G， Zhou Z X， Liang J W， et al. Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer on surgical and oncologic outcome[J].J Surg Oncol，2014，110（4）：463-467.

[16] Wolthuis A M， Penninckx F， Haustermans K，et al.Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and TME for locally advanced rectal cancer on pathologic response and oncologic outcome[J].Ann Surg Oncol，2012，19（9）：2833-2841.

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[18]柴宇嘯，曲興龍，王奕靜，等.同步新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的臨床研究[J].腫瘤，2011，31（7）：658-661.

[19]郁寶銘，張敏，彭麗華，等.新輔助化放療治療局部進(jìn)展期低位直腸癌的探討[J].中華外科雜志，2009，47（20）：1540-1544.

（收稿日期：2014-07-10） （本文編輯：石亞飛）

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[16] Wolthuis A M， Penninckx F， Haustermans K，et al.Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and TME for locally advanced rectal cancer on pathologic response and oncologic outcome[J].Ann Surg Oncol，2012，19（9）：2833-2841.

[17] Foster J D，Jones E L， Falk S， et al.Timing of Surgery after long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer： a systematic review of the literature[J].Dis Colon Rectum，2013，56（7）：921-930.

[18]柴宇嘯，曲興龍，王奕靜，等.同步新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的臨床研究[J].腫瘤，2011，31（7）：658-661.

[19]郁寶銘，張敏，彭麗華，等.新輔助化放療治療局部進(jìn)展期低位直腸癌的探討[J].中華外科雜志，2009，47（20）：1540-1544.

（收稿日期：2014-07-10） （本文編輯：石亞飛）