聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

戴月娣 張德祥 郭偉劍 江聯(lián)萍 吳海霞 張寧 肖迷

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤內(nèi)科，上海 200240；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

聯(lián)合順鉑或卡鉑的兩藥含鉑方案能改善晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者生活質(zhì)量，提高生存率，一線聯(lián)合順鉑能使晚期NSCLC患者1年生存率從30%提升到40%［1］。疾病進(jìn)展后推薦的二線治療包括多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼［2-4］。分子靶向藥物僅適用于EGFR基因突變患者，未列入我國醫(yī)療保險報銷范圍，化療仍為多數(shù)患者的選擇。

奧沙利鉑屬于新的鉑類衍生物，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。奧沙利鉑與DNA結(jié)合迅速，抗腫瘤作用較順鉑強(qiáng)、不良反應(yīng)輕，與順鉑抗瘤譜有差異，可用于順鉑耐藥患者［5-6］。小樣本的Ⅱ期臨床試驗顯示二線聯(lián)合順鉑未能提高NSCLC患者生存期，并有增加血液和胃腸道毒性可能［7］。二線聯(lián)合奧沙利鉑能否提高NSCLC患者療效和生存期尚缺乏證據(jù)。本研究為探討聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑二線治療能否提高NSCLC患者療效、生存期，將2009年5月—2012年12月收住復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院的晚期NSCLC患者，隨機(jī)接受二線單藥多西他賽或培美曲塞、聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑治療，探討聯(lián)合奧沙利鉑和順鉑二線治療的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

入組標(biāo)準(zhǔn)：晚期NSCLC患者經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)明確診斷，年齡>18歲，一線含順鉑或卡鉑的兩藥化療方案治療失敗，有可評價腫瘤病灶，距一線方案化療時間≥3周，PS評分0～2，預(yù)計生存期≥3個月，有良好的骨髓及肝腎功能。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期婦女，未控制及無自知力的腦轉(zhuǎn)移，合并不可控制的感染，合并失代償?shù)男姆胃文I功能，正參加其他臨床試驗，同時合并有未治愈的第二個原發(fā)腫瘤。所有患者治療前均簽署化療同意書及本試驗知情同意書。

1.2 治療方法

將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的121例患者以3∶2∶1比例數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組、順鉑組、奧沙利鉑組。對照組(n=56)：多西他賽75 mg/m2(所有肺癌)或培美曲塞500 mg/m2(非鱗癌)，第1天；順鉑組(n=45)：順鉑25 mg/m2，第1～3天聯(lián)合多西他賽(所有肺癌)或培美曲塞(非鱗癌)，劑量同前；奧沙利鉑組(n=20)：奧沙利鉑130 mg/m2，第1天聯(lián)合多西他賽(所有肺癌)或培美曲塞(非鱗癌)，劑量同前。3周為1個周期。治療每周至少查血常規(guī)1次，每個周期開始前檢查肝、腎功能及心電圖。治療每個周期評價不良反應(yīng)，每2個周期采用CT和MRI評價療效。每例患者至少完成2個周期化療，治療結(jié)束后3個月隨訪1次，截止隨訪時間為2013年3月31日。失訪9例(表1)。

1.3 觀察指標(biāo)

化療療效評價依據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進(jìn)展(progressive disease，PD)［8］。無進(jìn)展生存時間(progress free survival，PFS)：治療開始到疾病進(jìn)展的時間；總生存期(overall survival，OS)：治療開始到死亡的時間。不良反應(yīng)評價參照臨床試驗組(NCIC-CTG V2.0)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級［9］。

表1 121例NSCLC患者一般情況Tab. 1 The characters of 121 NSCLC patients

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件分析處理。PFS及OS比較采用Cox回歸分析，生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法，治療反應(yīng)率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較

對照組患者療效評價為C R 0 例，P R 7(12.5%)例，SD 22(39.3%)例，PD 27(48.2%)例；奧沙利鉑組治療后CR 0例，PR 2(10.0%)例，SD 11(55.0%)例，PD 7(35.0%)例，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=1.49，P=0.684)；順鉑組治療后CR 0例，PR 10(22.2%)例，SD 20(44.4%)例，PD 15(33.3%)例，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=2.89，P=0.409)。奧沙利鉑組與順鉑組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=0.02，P=0.812)。

2.2 PFS及OS比較

對照組患者中位PFS 3.3個月(95%CI：2.5～4.1個月)，中位OS 9.0個月(95%CI：6.1～11.9個月)；奧沙利鉑組中位PFS 4.0個月(95%CI：3.7～4.3個月)，中位OS 9.4個月(95%CI：2.9～15.9個月)；順鉑組中位PFS為4.7個月(95%CI：3.5～5.9個月)，中位OS為11.9個月(95%CI：6.9～16.9個月)；3組間PFS與OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.17，95%CI：0.90～1.53，P=0.166；HR=1.38，95%CI：0.87～2.19，P=0.173)。亞組分析顯示，奧沙利鉑組與對照組PFS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.96，95%CI：0.72～1.29，P=0.460；HR=0.96，95%CI：0.72～1.29，P=0.800)；順鉑組與對照組PFS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.46，95%CI：0.97～2.22，P=0.079；HR=1.38，95%CI：0.87～2.19，P=0.173)；奧沙利鉑組與順鉑組PFS和OS差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.47，95%CI：0.97～2.22，P=0.070；HR=1.38，95%CI：0.87～2.19，P=0.177，圖1)。

2.3 不良反應(yīng)比較

不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損失、乏力。Ⅲ度以上不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，所有患者均能耐受不良反應(yīng)至治療結(jié)束，無一例發(fā)生嚴(yán)重不良事件而死亡。奧沙利鉑組和順鉑組不良反應(yīng)與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

圖1 聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑與單藥二線治療NSCLC患者PFS及OSFig. 1 PFS and OS of combined with oxaliplatin or cisplatin versus single drug as second line treatment of NSCLC patients

表2 NSCLC患者不同治療方式的不良反應(yīng)比較 Tab. 2 Comparison of toxicity by different treatment in NSCLC patients [n(%)]

2.4 PFS和OS影響因素分析

應(yīng)用Cox回歸分析對121例患者的PFS、OS影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，≥60歲患者中位PFS為4.0個月(95% CI：2.9～5.1個月)，＜60歲患者中位PFS 3.9個月(95%CI：3.0～4.8個月)，老年患者PFS更長。PS評分0～1分患者中位PFS為5.5個月(95%CI：3.5～7.5個月)，PS評分2分患者中位PFS為3.1個月(95%CI：1.7～4.5個月)，0～1分患者PFS更長。治療后評價為PR患者中位PFS為7.4個月(95%CI：3.4～11.4個月)，SD患者中位PFS為5.7個月(95%CI：4.5～6.9個月)，PD患者中位PFS為1.6(95%CI：1.3～1.9個月)，治療反應(yīng)率與PFS相關(guān)。化療后無貧血患者中位PFS為4.5個月(95%CI：3.1～5.9個月)，有貧血患者中位PFS為3.3個月(95%CI：2.0～4.6個月)，無貧血患者PFS有延長趨勢；有神經(jīng)毒性患者中位PFS為2.1個月(95%CI：0.2～3.9個月)，無神經(jīng)毒性患者中位PFS 5.7個月(95%CI：4.6～6.8個月)，有神經(jīng)毒性患者PFS有縮短趨勢。

PS評分0～1分患者中位OS為14.0個月(95%CI：9.9～18.1個月)，PS評分2分患者中位OS為7.1個月(95%CI：4.3～9.9個月)，0～1分患者OS更長。治療后評價為PR患者中位OS為14.2個月(95%CI：7.2～21.2個月)，SD患者中位OS為15.5個月(95%CI：9.7～21.3個月)，PD患者中位OS為5.4個月(95%CI：3.6～7.2個月)，治療反應(yīng)率與OS相關(guān)。疾病進(jìn)展后接受后續(xù)治療患者中位OS為14.8個月(95%CI：10.0～19.6個月)，未接受后續(xù)治療患者中位OS為5.4個月(95%CI：4.4～6.4個月)，接受后續(xù)治療者OS更長。化療后無貧血患者中位OS為12.4個月(95%CI：7.6～17.0個月)，有貧血患者中位OS為7.1個月(95%CI：3.5～10.7個月)，有貧血患者OS有縮短趨勢?；熀笱“鍦p少的患者中位OS為5.0個月(95%CI：0～19.0個月)，血小板正?；颊咧形籓S為10.0個月(95%CI：7.3～12.7個月)，血小板減少患者OS更短。

表3 PFS及OS影響因素Cox回歸分析Tab.3 Exploratory predictive factor analyses of PFS and OS with Cox regression analysis

3 討 論

晚期NSCLC二線治療包括多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼、或聯(lián)合鉑類的化療方案。受腫瘤分子表型及經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療保險等多種因素限制，化療仍為大多數(shù)中國患者的二線選擇。目前二線化療疾病反應(yīng)率低于10%，探討更加有效的二線方法仍是肺癌治療的研究熱點(diǎn)之一。二線多西他賽和培美曲塞已被多項臨床試驗證實能提高PS為0～2分的晚期NSCLC患者疾病控制率，延長生存期和生活質(zhì)量，療效優(yōu)于最佳支持治療、長春瑞賓、異環(huán)磷酰胺［2,10］。與多西他賽相比，培美曲塞具有相似的生存期，但毒性更低，對腺癌和大細(xì)胞癌療效更好，對鱗癌療效有限［11］。Ardizzoni等［12］比較了NSCLC患者接受二線培美曲塞/卡鉑與單藥培美曲塞治療，結(jié)果兩組PFS和OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義，亞組分析顯示鱗癌患者聯(lián)合卡鉑較單藥培美曲塞OS顯著延長，鱗癌患者二線培美曲塞單藥治療獲益有限。本研究設(shè)為所有患者均可接受多西他賽治療，培美曲塞治療者為非鱗癌患者。以多西他賽和培美曲塞單藥作為對照，二線分別聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑作為治療組，結(jié)果顯示奧沙利鉑組患者，治療后PR率為10.0%，SD率為55.0%，PD率為35.0%；中位PFS為4.0個月，中位OS為9.4個月，與對照組相比，療效及PFS、OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果與韓國Lee等［13］及意大利一項Ⅱ期臨床研究［6］結(jié)果相似。Lee等［13］對一線含鉑方案治療失敗的晚期NSCLC患者二線單藥培美曲塞或聯(lián)合奧沙利鉑治療，入組15例患者時發(fā)現(xiàn)無患者達(dá)PR及CR，SD患者僅2例，中位OS為6.1個月，因療效差提前結(jié)束試驗。Belvedere等［6］應(yīng)用二線聯(lián)合奧沙利鉑或多西他賽單藥治療NSCLC患者，中位PFS分別為5.0個月和1.7個月，中位OS分別為11.0個月和7.1個月，1年生存率分別為44%和32%，聯(lián)合奧沙利鉑組有獲益。但該研究入組患者PS評分均為0～1分，PFS及生存獲益是否與入組患者PS評分較低有關(guān)尚不清楚。本研究結(jié)果也顯示，PS評分0～1分患者較2分患者PFS和OS更長。

小樣本的Ⅱ期臨床試驗顯示，二線聯(lián)合順鉑未能延長NSCLC患者生存期。Zhang等［7］二線應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑與單藥培美曲塞比較治療52例晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示聯(lián)合順鉑未能提高NSCLC患者疾病控制率、PFS和OS，并增加血液和胃腸道毒性。該研究還顯示接受過手術(shù)治療、PS評分低的患者OS有獲益。Seto等［14］報道一線含順鉑方案治療失敗后二線繼續(xù)使用順鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC的單臂臨床觀察顯示，總疾病反應(yīng)率為32%，中位PFS為98 d，OS為257 d。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性和肝功能異常［14］。本研究結(jié)果顯示，順鉑組PR率為22.2%，SD率為44.4%，PD率為33.3%，中位PFS為4.7個月，中位OS為11.9個月，與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往治療結(jié)果相似；但順鉑組中位PFS及OS絕對數(shù)值為3組最高，證實順鉑仍為治療NSCLC的主要藥物。

Atmaca等［15］比較了一線多西他賽/奧沙利鉑與多西他賽/順鉑方案治療晚期NSCLC的療效，共入組88例患者，兩組疾病反應(yīng)率分別為28%和47%，PFS分別為4.9個月和6.3個月，OS分別為7.0個月和11.6個月，PFS及OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。奧沙利鉑組與順鉑組相比，腎毒性(56% vs 11%)、乏力(81% vs 59)、脫發(fā)(76% vs 27%)、白細(xì)胞減少(84% vs 61%)、中性粒細(xì)胞減少(56% vs 27%)。Shi等［5］對ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者給予二線培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療，45例患者隨機(jī)分組后接受培美曲塞/奧沙利鉑或培美曲塞/順鉑，兩組PFS分別為4.45個月和3.96個月，OS分別為10.8個月和10.7個月，PFS及OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究二線多西他賽/培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與聯(lián)合順鉑比較，兩組疾病反應(yīng)率、中位PFS、中位OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與以上研究結(jié)果相似，但不良反應(yīng)并未見差異；進(jìn)一步比較培美曲塞與多西他賽的療效，Cox回歸分析并未顯示兩者PFS和OS有區(qū)別，不良反應(yīng)也無差異，結(jié)果與Li等［16］的結(jié)果相似。該研究比較了260例一線含鉑方案失敗的晚期NSCLC患者隨機(jī)接受培美曲塞和多西他賽治療，兩組客觀緩解率分別為67.2%和69.6%，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。培美曲塞組患者Ⅲ/Ⅳ度粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少較多西他賽組顯著減少，另外培美曲塞組患者脫發(fā)、胃炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率均較低，但轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率更高。

本研究Cox回歸分析顯示，二線治療失敗后接受后續(xù)治療的患者OS時間較未接受后續(xù)治療的患者長。目前多數(shù)臨床試驗分析過程中未納入后續(xù)治療對OS影響，本研究結(jié)果提示對于二線治療后一般情況較好能耐受治療的患者仍應(yīng)繼續(xù)接受治療。治療中發(fā)現(xiàn)血小板減少和神經(jīng)毒性患者PFS及OS有縮短趨勢，治療過程中的某些不良反應(yīng)發(fā)生是否能預(yù)測療效及生存期尚待更多研究觀察證實。由于本研究樣本數(shù)較少，結(jié)果可能有一定偏倚?？傊?，二線聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑治療晚期NSCLC患者的療效無提高，暫不推薦使用。

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