身體運動改善認知能力下降的分子生物學(xué)機制①

丁臘生

(南京炮兵學(xué)院牽引火炮系軍事基礎(chǔ)教研室 江蘇南京 211132)

對所有哺乳動物而言,中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的復(fù)雜性主要體現(xiàn)為在不同條件下產(chǎn)生的精確應(yīng)答,包括從簡單的睫毛運動到極為復(fù)雜的人類語言。所有這些肌體運動的目的都是為了能夠獲得更好的生存條件。就人類而言,競爭不僅僅只意味著對事物的獲得和占有,也是指個體通過多種復(fù)雜精確的行為應(yīng)答反映以便更好的適應(yīng)復(fù)雜社會條件下生存。在這個過程中,個體的認知功能就起到了重要的作用。

過去的20年里大量的流行病學(xué)和實驗研究證實,身體活動可以作為老年認知功能下降最初的預(yù)防手段。具有代表性的流行病學(xué)研究一貫地認為老年認知活動和身體活動存在正相關(guān)[1]。然而,也有一些學(xué)者沒有觀察到身體活動與大腦認知功能的這些關(guān)系。最近,hamer和chida通過分析近期的研究成果,包括在對163797名患者的基礎(chǔ)上篩選的3219例隨訪的研究后。隨后得出身體活動與患老年癡呆的風(fēng)險呈負相關(guān)。從近幾年的臨床和同期性研究可以發(fā)現(xiàn),身體活動可以有效預(yù)防老年認知功能的減退。通過文獻資料查閱身體活動對認知功能的積極作用還是比較可信的,并且一些數(shù)據(jù)分析已經(jīng)得出這樣的結(jié)論。Colcombe和kramer通過對有氧訓(xùn)練組和對照組的對比實驗發(fā)現(xiàn),有氧運動練習(xí)對認知功能產(chǎn)生積極的影響,最近的大量研究也證明這個實驗結(jié)果。

本文就身體活動對認知功能影響方面的研究進行綜述。同時討論了外周環(huán)境對神經(jīng)系統(tǒng)的影響以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)關(guān)系。還就身體活動對認知功能產(chǎn)生影響的生物學(xué)機制進行綜述。并討論了未來研究的方向和熱點。

1 環(huán)境對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究

很多關(guān)于環(huán)境和中樞神經(jīng)的實驗研究是基于所謂的豐富環(huán)境條件下的。豐富環(huán)境是指包含了多種運動情境的實驗環(huán)境,通常需要身體活動的增加。盡管很難區(qū)別身體活動的本質(zhì)以及與認知刺激的關(guān)系,許多學(xué)者認為這兩種條件對中樞神經(jīng)的影響是一致的[2]。行為干預(yù)諸如把動物置于豐富環(huán)境或者允許它們自主鍛煉揭示了認知刺激和身體活動對中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的影響是不同的。較為經(jīng)典的Van Praag實驗證實,豐富環(huán)境可以導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生的增加,單獨的跑輪運動也可以提高神經(jīng)再生的發(fā)生。隨后的研究也進一步證實,豐富環(huán)境和身體活動對中樞神經(jīng)的影響是有區(qū)別的;身體活動通過前體細胞的增值誘導(dǎo)神經(jīng)的發(fā)生,豐富環(huán)境促進突觸的發(fā)生。而且,從分子水平來看,這兩種實驗的結(jié)果也有很大區(qū)別,豐富環(huán)境增加了成熟神經(jīng)元突觸小泡蛋白和突出后蛋白(psd-95)的表達,身體活動后控制突觸可塑性表達的一些重要的基因表達上升。而且,身體活動與齒狀回(LTP)增加和海馬區(qū)有關(guān)學(xué)習(xí)和記憶能力提高有很大的相關(guān)。

2 骨骼肌和中樞神經(jīng)的分子耦合

中樞神經(jīng)和其外周神經(jīng)相互功能關(guān)系被看作是單向的信息流動用以調(diào)節(jié)控制肌肉的功能,并最終實現(xiàn)肌肉收縮。考慮到運動在生物體適應(yīng)環(huán)境過程中所扮演的重要角色,信息向上逆流到達中樞神經(jīng)的假設(shè)似乎被人所認可,有可能起到反饋功能[3]。這個觀點被很多研究者所認同,包括隨著跑速的增加大鼠海馬CA1區(qū)椎體細胞和中間神經(jīng)元放電頻率隨之增加。

目前,我們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的信號通路的分子機制認識還不是很清楚。資料顯示,身體活動與能量平衡對神經(jīng)的功能起到重要作用。大腦對急性身體活動的代謝反應(yīng)不僅僅是肌肉的運動、敏感性和心血管的自律性控制。相反,McCloskey研究發(fā)現(xiàn),長期自主跑輪運動后氧化能力增加僅僅發(fā)生在運動皮層的紋狀體及邊緣系統(tǒng),而不是在大鼠的海馬區(qū)域。大強度訓(xùn)練時乳酸在骨骼肌中的大量堆積提示其作為細胞能量載體來回往返于腦內(nèi)。運動增加骨骼肌丙酮酸脫氫酶的轉(zhuǎn)錄,限制了骨骼肌對葡萄糖的利用以保證大腦對能量代謝需求的增加。而且,有證據(jù)表明身體活動對神經(jīng)功能的影響是間接或獨立的能量代謝[4]。身體鍛煉顯著增加海馬UCP2的水平,UCP2作為線粒體蛋白可以從ATP復(fù)合物中分解氧化底物。Vaynman提出UCP2存在于突觸前膜和后膜可以使神經(jīng)元線粒體限制氧化應(yīng)激,增加ATP水平和調(diào)節(jié)鈣離子水平。這種調(diào)節(jié)隨后通過囊泡釋放蛋白,例如突觸蛋白1和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(cAMP激酶)分別影響囊泡的釋放[5]。這些結(jié)果表明,體育鍛煉主要是通過能量代謝途徑調(diào)節(jié)突觸可塑性的基物對學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生影響。最終,UCP2可以作為神經(jīng)營養(yǎng)因子的能量代謝機制,比如,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)。事實上,UCP2調(diào)節(jié)BDNF的合成及其下游的效應(yīng)分子(CREB和CAMK-II)。

3 運動的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)

身體活動有益于認知功能改善的生物學(xué)機制仍然存在爭議。已經(jīng)證實身體活動通過不同的分子機制影響血管的生成、神經(jīng)再生和突觸發(fā)生[6]。

3.1 運動與血管再生

大腦的血管系統(tǒng)貫穿生命始終并有高度的可塑性。任何增加大腦血管的再生導(dǎo)致增加大腦血流都有可能有效的延緩和減輕老年認知功能的下降。大量的實驗表明身體活動可以誘導(dǎo)血管的再生。越來越多的證據(jù)表明,改善大腦血供情況可改善機體行為能力。例如,對人和嚙齒類動物給與紅細胞生成素可以改善其認知能力。大量的人和動物實驗證實,短暫增加腦血流量可以提高運動表現(xiàn)水平。除此之外,隨后對嚙齒類和靈長類動物實驗表明,體能訓(xùn)練不僅增加運動皮層的血管再生,在大腦的其他區(qū)域血管的再生更加明顯。Churchill假設(shè)認為,血管再生可以發(fā)生在大腦的任何區(qū)域,只要該區(qū)域被激活并且沒有足夠的血管滿足長期神經(jīng)活性所需的氧份的增加。Black通過對比有氧適應(yīng)訓(xùn)練和動作技能學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)這兩種不同的運動方式分別對大腦的脈管系統(tǒng)和突觸的連通性產(chǎn)生影響作用。

3.2 運動與神經(jīng)再生

大部分成人腦區(qū),神經(jīng)再生發(fā)生在一些特定的區(qū)域,例如,亞粒狀區(qū)域、海馬DG的顆粒細胞層側(cè)腦室管膜下層,為應(yīng)對中風(fēng)、癲癇以及損傷等大腦缺血情況。對神經(jīng)再生的研究主要集中于外部刺激對神經(jīng)增值的調(diào)節(jié)和新生神經(jīng)元的存活率的研究。包括激素、生長因子、藥物和神經(jīng)遞質(zhì)等化學(xué)物質(zhì)影響海馬的神經(jīng)再生。身體活動和豐富環(huán)境同樣也影響神經(jīng)發(fā)生,動物實驗證實,運動誘導(dǎo)的海馬細胞增值和細胞的存活發(fā)生在不同的身體發(fā)展階段,包括幼兒期、青少年期、中年期和老年期。

4 運動改善認知能力下降的分子機制

4.1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

近年來,很多研究主要集中于身體活動對認知功能影響的分子機制。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)被認為是一個重要的影響因子。BDNF在成年和未成年大腦中參與神經(jīng)可塑性、神經(jīng)保護、增長和分化,注射BDNF可以增加海馬細胞增值,阻止BDNF可以減少細胞增值。除去BDNF傳統(tǒng)的營養(yǎng)功能之外,BDNF還是控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸可塑性變化的主要調(diào)節(jié)物。BDNF可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì),比如,多巴胺和膽堿能系統(tǒng),對運動誘導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞起到重要的作用。大量實驗證實,BDNF對LTP具有重要作用。例如,BDNF基因缺失或抑制損傷LTP。Ma研究證實,阻止內(nèi)源性BDNF減少LTP含量。而且,補充外源性BDNF可以改善因LTP導(dǎo)致的海馬功能的缺失。學(xué)習(xí)增加BDNF的基因表達提示BDNF基因表達的機制可能改善大腦學(xué)習(xí)狀況。.

Neeper通過觀察身體活動對大腦BDNF產(chǎn)生的影響。研究發(fā)現(xiàn),運動對BDNF mRNA表達的影響不僅發(fā)生在與運動系統(tǒng)有關(guān)的區(qū)域還發(fā)生在與認知功能有聯(lián)系的海馬和尾側(cè)皮層區(qū)。自主運動嚙齒動物增加海馬、小腦和前額葉BDNF蛋白含量和mRNA表達水平。阻斷BDNF和其受體結(jié)合可以阻止運動帶來的影響。海馬中其他營養(yǎng)因子NGF和FGF-2也對運動產(chǎn)生了應(yīng)答,但是這些營養(yǎng)因子只是瞬間上調(diào)而且沒有BDNF顯著,提示,BDNF是大腦對長時間運動效應(yīng)的最佳調(diào)節(jié)者。

4.2 胰島素生長因子-1

體育鍛煉促進海馬神經(jīng)發(fā)生有可能是通過刺激機體產(chǎn)生IGF-1而實現(xiàn)的,Trejo研究發(fā)現(xiàn),阻止IGF-1進入大腦可以抑制運動導(dǎo)致的DG神經(jīng)元增值。外周IGF-1參與對運動引起的神經(jīng)保護,因為中樞神經(jīng)受傷前關(guān)注外源性IGF-1抑制抗體降低其保護作用。

IGF-1對運動導(dǎo)致的大腦血管再生至關(guān)重要。有資料顯示,注射IGF-1可以刺激血管的再生。VEGF作為重要的分子物質(zhì)對血管的生長至關(guān)重要,IGF-1有可能通過VEGF的合成間接的誘導(dǎo)新的血管生成。Lopez研究發(fā)現(xiàn),IGF-1完全阻止了VEGF的分泌,同時導(dǎo)致新生毛細血管的顯著減少。此外,有研究顯示有氧運動導(dǎo)致IGF-1和VEGF表達上調(diào),IGF-1和VEGF的上調(diào)導(dǎo)致幼年和老年新生血管的形成。最后,IGF-1可能作為BDNF的上游調(diào)節(jié)物通過改變BDNF的基因表達調(diào)節(jié)BDNF的作用。事實上,外源性IGF-1降低大腦BDNF mRNA的表達。

4.3 神經(jīng)遞質(zhì)

運動同樣對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生影響,運動導(dǎo)致大鼠大腦5-羥色胺水平持續(xù)升高。長期的跑輪運動導(dǎo)致5-羥色胺的基礎(chǔ)水平增高,減輕5-羥色胺神經(jīng)元中壓力所致的c-Fos應(yīng)激反應(yīng),增加背根神經(jīng)節(jié)5HT1A水平并抑制自身受體mRNA的的表達。而且,有報道稱5-羥色胺補充可以增加神經(jīng)元的增值,5-羥色胺的消耗減少了神經(jīng)元的增值。

不少研究結(jié)果表明,運動可以通過增加紋狀體多巴胺受體的密度扭轉(zhuǎn)因年齡增長導(dǎo)致的認知功能下降。通過觀察跑臺訓(xùn)練導(dǎo)致的帕金森大鼠紋狀體多巴胺耗盡表明,運動可能是降低帕金森病發(fā)病率的潛在干預(yù)手段。運動訓(xùn)練導(dǎo)致成人年大鼠海馬乙酰膽堿水平和毒蕈堿受體密度增加,隨著身體活動對乙酰膽堿的直接作用,大量的證據(jù)表明乙酰膽堿介導(dǎo)了海馬BDNF的基因表達。

5 結(jié)論

越來越多的動物和人類的研究表明身體活動強烈影響大腦功能,包括認知,學(xué)習(xí)、記憶以及病理性特征,比如由年齡增加引起的認知能力下降。近年來,身體活動促進大腦健康的生物學(xué)機制越來越多的被人們所認識。然而,很多關(guān)鍵的問題有待澄清。從實際角度來看,我們并不知道何種程度何種性質(zhì)的身體活動能夠維持這種益處。我們也不清楚身體活動和其他生活方式之間的重疊作用。最后,有關(guān)身體活動減少神經(jīng)退行性變的數(shù)據(jù)仍有不足。

目前的挑戰(zhàn)在于很難了解身體活動對大腦功能(學(xué)習(xí)、記憶和認知)影響的分子機制、細胞機制及相互關(guān)系,以及對大腦認知功能產(chǎn)生影響的不同方式。為達到以上目標,應(yīng)改變對單一機制的研究,而是綜合考慮多層次的復(fù)雜的影響機制和不同的系統(tǒng)。研究神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌等系統(tǒng)以及分子和細胞的機制。運動可以有效緩解(心血管、糖尿病、高血壓)的產(chǎn)生,但是對大腦的功能是否有直接的效果還有待進一步研究。如果以上假設(shè)成立并通過共同的研究,可以為預(yù)防認知功能下降的藥物研發(fā)提供較大的幫助。而且,很多分子機制參與了身體活動對神經(jīng)因子的調(diào)節(jié)作用,也有不少研究者提出相反的看法,身體活動和環(huán)境刺激對大腦功能影響的機制是一樣的。將來,將會從運動對和遺傳多態(tài)性之間的關(guān)系進行研究?？傊?盡管很多方面還需要細致深入的研究,但是身體活動可能是保持大腦健康最簡單便捷的手段。

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