Caveolin-3對骨骼肌、心肌傷病的調控機制

蘇艷紅，袁乾坤

（遼寧師范大學體育學院，遼寧省運動人體科學重點實驗室，遼寧 大連 116029）

Caveolin-3對骨骼肌、心肌傷病的調控機制

蘇艷紅，袁乾坤

（遼寧師范大學體育學院，遼寧省運動人體科學重點實驗室，遼寧 大連 116029）

通過介紹Caveolin-3的結構組成以及其對骨骼肌、心肌傷病的調控機制，探討Caveolin-3的變化所引起的相關信號通路的變化，分析討論Caveolin-3對骨骼肌萎縮、肥大和心肌傷病的作用機制，從而為運動引起的骨骼肌和心肌改變提供Caveolin-3的作用機制。結果表明：Caveolin-3的缺失會導致Akt蛋白和p38信號網絡的同時衰減從而導致骨骼肌萎縮，通過檢測其變化，使得臨床中使用TβRI激酶抑制劑（Ki26894）來對抗骨骼肌萎縮成為可能；Caveolin-3的適當上調會激活PI3-kinase/AKT/mTOR通路從而導致肌肉的再生與肥大；通過構建Caveolin-3敲除模型，使得采用siRNA介導基因表達的分子治療方法治療骨骼肌病變成為可能；通過重建Caveolin-3表達和激活Akt/eNOS/NO信號，可以減輕心臟舒張期障礙。結論：Caveolin-3的缺失或上調可導致骨骼肌的萎縮或肥大以及心肌的功能障礙，通過siRNA介導基因表達的分子治療方法可以治療運動引起的骨骼肌、心肌的傷??；通過檢測Caveolin-3的變化，可以為如何防治運動性骨骼肌、心肌傷病提供依據(jù)。

Caveolin-3；骨骼??；萎縮；肥大；心肌

細胞膜上存在一些細胞膜微囊（Caveolae），Caveolin-3是構成微囊的主要成分，是細胞膜上信號傳導的樞紐，它的變化會直接影響信號的傳導以及骨骼肌和心肌的結構功能。Caveolin-3特異地表達于肌細胞中，包括心肌、骨骼肌、平滑肌細胞，與肌肉形成密切相關。

目前，對Caveolin-3的研究多限于醫(yī)學領域，如心肌肥大、腫瘤等方面。研究認為，無論Caveolin-3過量還是不足，均可引起肌變性[1-2]。

Parton等在1997年的研究就指出[3]，在體外培養(yǎng)的肌細胞分化和體內小鼠肌肉細胞發(fā)育過程中，Caveolin-3與T小管早期發(fā)育有短暫地相互作用，顯示Caveolin-3影響T小管的發(fā)生。Caveolin-3表達水平在成肌細胞到肌管的分化過程中顯著上調。若Caveolin-3表達抑制，則肌原纖維融合及肌管形成受阻，從而影響骨骼肌細胞形成。因此，Caveolin-3在成肌細胞到肌管的分化過程和肌原纖維的融合過程中起到重要作用。2007年據(jù)Fanzani A等人的研究表明[4]：在肌肉分化和肥大過程中，需要適當?shù)腃aveolin-3上調來激活PI3-kinase/AKt/mTOR通路；而據(jù)2011年Stoppani E等人研究發(fā)現(xiàn)[5]：Caveolin-3的損失，主要可引起Akt蛋白和p38通路的衰減，從而導致成肌細胞融合的減少，從而導致肌肉萎縮；2011年Gazzerro E等人研究表明[6]：如果將小鼠Caveolin-3轉基因或敲除可見骨骼肌病理性異常，Caveolin-3的缺失導致了明顯的不同的骨骼肌病變。

有研究指出，持續(xù)的心肌缺血損傷會導致不可逆的心肌細胞死亡，因而再灌注恢復血流對于抵抗心肌細胞壞死十分重要，但同時也會促使心肌局部氧化應激和炎癥應答反應的產生，從而引起進一步的心肌損傷，稱之為缺血再灌注[7]。2006年Patel HH等人研究指出[8]：降低心肌缺血再灌注損傷的途徑很多,包括有減少缺血面積、阿片類藥物和揮發(fā)性麻醉藥劑等，而當使用抑制劑如秋水仙堿抑制Caveolae功能時，吸入麻醉劑的心肌缺血再灌注損傷保護作用遭到抑制，這說明Caveolae與心臟保護有關，但其具體機制及具體影響情況有待進一步研究。

Caveolin-3的生物學功能雖然已經受到重視，但有關Caveolin-3在運動領域骨骼肌、心肌傷病發(fā)生的相關機制研究較少，本文主要研究Caveolin-3是否能作為骨骼肌和心肌損傷與修復的重要的指標，以及Caveolin-3對相關信號通路的影響，使得對骨骼肌、心肌傷病調控機制的研究更為深入，并為其提供新的理論基礎。

1 Caveolin-3的結構組成

細胞膜微囊是由微囊蛋白（Caveolin）、多種糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白、糖脂和膽固醇組成的多形態(tài)組裝體，廣泛參與到分子轉運、膽固醇運輸及細胞增殖、細胞遷移等過程中。其中，Caveolin起關鍵作用，它是Caveolae的標記蛋白，也是許多信號分子的支架蛋白和負性調節(jié)蛋白。Caveolin基因家族成員有Caveolin-1、Caveolin-2、Caveolin-3[9]。Caveolin-3在1996年由Tang等鑒定成為微囊蛋白家族的第3個成員[10]，Caveolin-3基因位于人的第3號染色體，由151個氨基酸組成。它由N末端區(qū)、跨膜區(qū)和C末端區(qū)組成。N末端和C末端均面向胞質面，其肽鏈似發(fā)夾狀結構?？缒げ糠钟晌挥谥醒氲?3個氨基酸構成，N端和C端均游離于胞漿面，其N端41個氨基酸( 61～101) 構成腳手架區(qū)( Caveolin scaffolding domain，CSD)，C末端區(qū)的半胱氨酸可以發(fā)生棕櫚?；?，而插入到細胞膜胞質側。

2 Caveolin-3在骨骼肌發(fā)育及病變過程中的調控作用

2.1 Caveolin-3與骨骼肌的發(fā)育 在骨骼肌的發(fā)生和發(fā)育中Caveolin-3可以起到一定的作用。國外有研究[11]將斑馬魚Caveolin-3在Caveolae中的特異性表達來證明Caveolin-3在肌發(fā)生中不同階段的表達及作用。因為斑馬魚的肌細胞膜上存在Caveolin-1α、Caveolin-1β、Caveolin-2和Caveolin-3， 且Caveolin-3同人類有72%的一致性，人類肌肉疾病中氨基酸的變化與斑馬魚蛋白變化類似。Caveolin-3的表達在早期的細胞分化階段中，首次可辨別的前體細胞中就已經可以明顯的觀察到，在脊索的近軸細胞中的表達則較遲一些。在中期的細胞分裂階段，Caveolin-3的表達先出現(xiàn)在體節(jié)，稍遲些表達在胸鰭鰭片和面部的肌肉中。胚胎肌肉纖維發(fā)育的最后階段，Caveolin-3則定位于整個肌纖維膜。Caveolin-3的下調會引起總體肌肉畸形或運動不協(xié)調。超微結構分析單個肌纖維顯示Caveolin-3的下調還會造成成肌細胞融合、肌原纖維紊亂和膜系統(tǒng)的缺陷。斑馬魚肌細胞中Caveolin-3的下調與人類的肌肉萎縮突變體P104 L相類似，都會引起嚴重的肌肉分化破壞。這證明了Caveolin-3在肌細胞發(fā)育階段扮演著重要的角色。

2.2 Caveolin-3與骨骼肌病變 Caveolin-3與不同的骨骼肌病理性改變存在密切關系。如果將鼠Caveolin-3轉基因或敲除可見骨骼肌病理性異常。Caveolin-3的缺失導致了明顯的不同的骨骼肌病變：肢帶型肌營養(yǎng)不良癥（LGMD-1C），又稱TFT突變、波形肌肉疾病、末節(jié)性肌病、高肌酸磷酸激酶血癥等。復雜分子的機制才是導致肌肉組織病理性改變的關鍵因素，但機制還未被充分認識[6]。在對肢帶型肌肉失營養(yǎng)癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)[1]：如果Caveolin-3表達下調，會干擾nNOS信號通路，從而導致肌纖維變性。肌營養(yǎng)不良蛋白可與Caveolin多位點結合，在對Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者的研究中檢測發(fā)現(xiàn)，患者骨骼肌中Caveolin-3蛋白表達含量上升。由此可以看出無論Caveolin-3過多或不足的表達，都可對肌變性產生影響。

Caveolin-3對骨骼肌病變的調控作用。Kawakami E等人研究表明[12]小干擾RNA（siRNA）介導基因表達的分子治療技術正迅速成為一個強大的工具。然而，siRNA迅速降解的特性和其短暫的作用時間需要高效的介入方法。去端肽膠原（ATCOL）介導siRNA的疾病治療手段是治療肌肉萎縮病癥的一種很有前途的方法。ATCOL介導siRNA在Caveolin-3敲除的小鼠引起的LGMD1C模型中，誘導后肌肉質量明顯增加和收縮力顯著地恢復。這些結果提供的證據(jù)表明，ATCOL的siRNA介導可能是一個強大的治療疾病的手段，包括肌肉萎縮。Smythe M等人研究發(fā)現(xiàn)[13]：TFT的突變將導致90－95%的Caveolin-3基因丟失以及降低了有絲分裂的骨骼肌纖維內Caveolin-3蛋白形成，與此同時降低了Caveolin-3與Src酪氨酸蛋白激酶（Src tyrosine kinases）的結合，造成了細胞膜上異常的Src酪氨酸蛋白激酶積累，導致了肌細胞存活與凋亡之間的失衡，從而導致肌變性。Volonte D等人研究表明[14]：Caveolin-3敲除的小鼠表現(xiàn)出輕度肌纖維變性和T管系統(tǒng)異常，這些與人類輕微型的LGMD-1C的表現(xiàn)是一致的，其特征是Caveolin-3的表達減少了約95%。因此，Caveolin-3轉基因和敲除的老鼠對于研究人類DMD和LGMD-1C是有效的模型。Caveolin-3的過量表達會抑制肌管細胞的融合，而缺乏Caveolin-3將會促進融合過程。M-鈣粘蛋白（M-cadherin）被認為會干預成肌細胞向肌管細胞融合。M-鈣粘蛋白的表達會使Caveolin-3表達量下降，這樣M-cadherin表達的變化便與肌肉萎縮癥聯(lián)系到了一起。這些結果提出Caveolin-3在成肌細胞融合中扮演著關鍵的角色，表明在融合過程中Caveolin-3的缺陷可能是人類的DMD和LGMD-1C潛在的發(fā)病機制。Merrick D等人[15]對胚胎期突變的肌營養(yǎng)不良癥模型鼠（mdx鼠）和Caveolin-3 (-/-)鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，在肌細胞分化融合過程中mdx鼠比Caveolin-3 (-/-)鼠更早地被干擾，但mdx鼠則表現(xiàn)出肌肉發(fā)育遲緩、肌小管和肌細胞出現(xiàn)異常；2種模型鼠在胚胎期（E15.5和11.5）中均發(fā)現(xiàn)有Myf5表達，它的表達誘導了胚胎成肌細胞過度增殖和凋亡；此外還發(fā)現(xiàn)Caveolin-3 (-/-)鼠豎脊肌管出現(xiàn)了缺陷、畸形肥厚以及降低了快肌球蛋白重鏈的表達。這表明抗肌萎縮蛋白（dystrophin，Dys）在早期的肌肉形成過程中扮演了一個關鍵角色，并且Dys和Caveolin-3對于形成正確的肌肉類型和自然的干細胞功能有十分重要的作用。

聚合酶I轉錄產物釋放因子（PTRF也被稱為CAVIN）是一個細胞膜窖相關蛋白，其在小窩蛋白的穩(wěn)定形成中起著至關重要的作用。Hayashi K等人[16]構建的5個非血緣關系的廣義脂肪代謝障礙和肌肉萎縮癥患者病人中確認了PTRF突變，在這些患者中觀察到了肌肉肥大，肌肉聳起，輕度代謝性并發(fā)癥和高的血清肌酸激酶水平。骨骼肌活檢顯示出了慢性營養(yǎng)不良性變化，以及所有3個小窩家庭成員的缺乏、錯誤定位和小窩結構的變化。用顯性失活的Caveolin-3 （P104 L）或DeltaTFT轉染C2 C12成肌細胞，會導致LGMD-1C。這些形式都會引發(fā)Caveolin-3在C2 C12細胞分化中的缺失。P104 L突變通過影響AKt信號，從而減少肌纖維的形成，并伴隨著E3泛素連接酶Atrogin表達。另一方面，據(jù)Fanzani A等人研究DeltaTFT突變通過對AKT持續(xù)長期的活化作用從而引發(fā)的肌管肥大，但不依賴卵泡抑素的增長和白細胞介素4表達水平的提高[17]。這表明，相似的營養(yǎng)不良癥相關基因的突變可能通過不同的機制引起肌肉變性。

3 Caveolin-3對骨骼肌肥大萎縮的調控

3.1 Caveolin-3對骨骼肌萎縮的調控 Stoppani E等人研究發(fā)現(xiàn)[5]：Caveolin-3敲除誘導產生的P104 L形式會引起更嚴重的表型，其特征在于通過Akt蛋白和p38信號網絡的同時衰減，導致細胞不成熟現(xiàn)象的出現(xiàn)。因此，分化的成肌細胞中Caveolin-3水平的改善是通過服用IGF-1或曲古抑菌素A來對抗Akt蛋白和p38信號網絡的減少。此外，Caveolin-3的減少與轉移生長因子（TGF-β）誘導的Smad2和Erk1/2通路相關，確認Caveolin-3控制質膜上的TGF-β的信號通路?？偟膩碚f，Caveolin-3的損失，主要是引起的Akt蛋白和p38通路的衰減，從而導致成肌細胞融合的減少。據(jù)Ohsawa Y等人研究[18]，Caveolin-3的缺乏會表現(xiàn)在肌肉內TGF-β信號的激活。一些TGF-βI型受體（TβRI）激酶小分子抑制劑通過抑制細胞內TGF-β1，-β2，-β3信號來作為靶向治療癌癥的藥物。TβRI激酶抑制劑（Ki26894）修復了激活素（activin）、肌肉生長抑制素（myostatin）、TGF-β1以及P104 L所帶來的受損的肌管細胞的融合能力。喂食Ki26894會增加野生型老鼠體內肌肉的質量和強度,并改善P104 L老鼠的肌肉萎縮和無力。這種抑制劑作用是恢復肌肉中的衛(wèi)星細胞數(shù)量,抑制成肌細胞中磷酸化的Smad2的增加、p21基因(也稱為Cdkn1a)的上調。所以，TGF-β誘導Caveolin-3缺失導致的肌肉萎縮的細胞機制基礎是降低衛(wèi)星細胞數(shù)量和減少成肌細胞分化。TβRI激酶抑制劑也使其在各種臨床治療中成為對抗肌肉萎縮的藥物成為可能。

3.2 Caveolin-3對骨骼肌肥大的調控 據(jù)Fanzani A等人研究表明[4]，在肌肉分化和肥大過程中，需要適當?shù)腃aveolin-3上調來激活PI3-kinase/AKt/mTOR通路，證實成功轉染了AKt的C2 C12成肌細胞有Caveolin-3顯著升高的現(xiàn)象。相比之下，C2 C12肌管暴露于萎縮性刺激如饑餓或地塞米松治療中，Caveolin-3的表達下降。這表明，Caveolin-3的表達與肌肉的成熟有密切聯(lián)系，它嚴格調控骨骼肌肥大和萎縮的發(fā)生。此外，Caveolin-3可能還參與調控激活素IIB受體來抑制肌肉生長抑制素(MSTN)的活動，從而在肌肉發(fā)育和肥大中起重要作用。MSTN是TGF-β的一個家庭成員，確定為骨骼肌萎縮的調節(jié)器。MSTN有肌纖維特異性，其大量存在于由肌球蛋白重鏈(MHC)IIb型組成的肌纖維中。據(jù)Hadj Sassi A等人研究表明[19]，MSTN通過激活素受體IIB激活smad2/3，從而導致基因轉錄增加而造成肌肉萎縮。肌肉肥大是由抑制蛋白質水解，如鈣依賴蛋白水解系 統(tǒng)（calpains和calpastatin）和通 過Akt/ mTOR / p70 s6 K途徑增加蛋白質合成2個機制而引起。通過轉染包含MSTN或Caveolin-3野生基因質粒的C2 C12細胞，表明抑制MSTN活動是通過超表達Caveolin-3來誘導蛋白質合成，而不是通過鈣蛋白水解系統(tǒng)抑制蛋白水解作用。Smad-3磷酸化的抑制，是由于Caveolin-3的超表達導致核糖體蛋白質S6磷酸化的增加,可能通過激活Akt/ mTOR / p70 s6 K通路促 進合成MHC II型肌纖維。這都表明MSTN表達被改變時，觀察到肌肉肥大的主要機制是蛋白質合成作用。

4 Caveolin-3在心肌中的研究概況

1986年Murry等研究發(fā)現(xiàn)[20],經過反復短暫缺血的心肌,可以更好地耐受長時間的缺血,從而提出了缺血預處理的概念。Zhao ZQ等[21]在2003年提出了缺血后處理的概念,即在心臟缺血后,立即進行數(shù)次短暫的缺血處理,可以減少心肌的梗死面積。2013年有研究指出[7]，持續(xù)的心肌缺血損傷會導致不可逆的心肌細胞死亡，因而再灌注恢復血流對于抵抗心肌細胞壞死十分重要，但同時也會促使心肌局部氧化應激和炎癥應答反應的產生，從而引起進一步的心肌損傷，稱之為缺血再灌注。2006年Patel HH等人研究指出[8]，降低心肌缺血再灌注損傷的途徑有很多,包括有減少缺血面積、阿片類藥物和揮發(fā)性麻醉藥劑等，而當使用抑制劑如秋水仙堿抑制Caveolae功能時，吸入麻醉劑的心肌缺血再灌注損傷保護作用遭到抑制，這說明Caveolae與心臟保護有關，但其具體機制及具體影響情況有待進一步研究。

4.1 Caveolin-3可提高對糖尿病人心肌細胞的保護 據(jù)Lei S等人在2013年的研究指出[22]，蛋白激酶C(PKC) β2在糖尿病心肌細胞中過度表達，會導致心肌肥大和糖尿病型心肌病，Caveolin-3在糖尿病心肌細胞中表達下降。采用免疫共沉淀法和免疫熒光分析表明，高糖（HG）會增加心肌細胞中PKCβ2和Caveolin-3的相互作用。通過服用甲基-β-環(huán)糊精（methyl-β-cyclodextrin）或Caveolin-3 siRNA轉染引起的小窩結構的破壞會阻止HG誘導的PKCβ2磷酸化。通過服用CGP53353或敲除PKCβ2(siRNA片段干擾)抑制PKCβ2活性會減弱由于HG引起的心肌細胞Caveolin-3表達的減少和Akt/ (eNOS)的磷酸化作用。PKCβ抑制劑（LY333531）治療（為期4周）會防止PKCβ2的過度激活和減弱聯(lián)脲霉素（streptozotocin）誘導產生的大鼠心臟舒張期障礙。LY333531會抑制心肌中NO、Caveolin-3、 p-AKt和p-eNOS的減少，同時也能減少O2(-)、硝基絡氨酸、Caveolin-1和iNOS的表達?？傊?，高血糖誘導PKCβ2激活需要小窩蛋白的參與且與糖尿病心肌中Caveolin-3表達的減少相關。阻止PKCβ2的過度激活會通過重建Caveolin-3表達和激活Akt/eNOS/NO信號來減輕心臟舒張期障礙。

4.2 Caveolin參與環(huán)氧二十碳三烯酸對心臟的保護作用 Chaudhary KR等人在2013年的研究指出[23]，細胞色素（Cytochrome）P450環(huán)氧化酶可以把花生四烯酸代謝成環(huán)氧二十碳三烯酸（EETs），其具有已知的心臟保護作用。EETs被可溶性環(huán)氧化物水解酶代謝后會降低其保護作用。利用可溶性環(huán)氧化物水解酶的敲除（KO）小鼠和同窩出生仔畜（WT）小鼠研究Caveolin-1和Caveolin-3的變化，20 min的缺血后進行40 min的再灌注，采用免疫組化法、免疫印跡法和電子顯微鏡進行研究，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注損傷導致了WT組鼠Caveolin-1的丟失和線粒體嵴的破壞，KO組表現(xiàn)出更高的Caveolin-1表達和微囊結構的穩(wěn)定，從而認為EETs干預治療方法是以保護Caveolin-1來達到心肌保護的目的。

5 Caveolin-3在運動性骨骼肌、心肌傷病防治中可能的作用機制

迄今為止，有研究涉及到運動性骨骼肌、心肌傷病的防治。在對骨骼肌廢用性萎縮的研究中，主要從細胞信號通路及蛋白質分解代謝方面進行，信號通路激活或抑制同時影響蛋白質的代謝，尤其是對于PI3 K/Akt/ mTOR 信號通路的影響，但是由于采用的手段和方法千差萬別，因此要得出一個肯定的結論并不太容易。目前，一個比較普遍的看法認為，類似耐力運動的刺激選擇性激活AMPK通路,從而抑制mTOR信號通路,抗阻力量訓練則激活Akt/mTOR的通路。2013年李志剛的研究則指出[24]，適宜負荷的游泳訓練能誘導PI3 K/Akt/ mTOR信號蛋白磷酸化表達，促進骨骼肌蛋白合成及肌肉的生長。許多生長因子（如胰島素，IGF-1）和激素都通過PI3 K/Akt信號通路調節(jié)細胞的增殖、凋亡和分化[25]，IGF-1/PI3 K/Akt/信號通路是導致肌肉肥大的主要通路，肌肉萎縮雖然不是簡單的肌肉肥大的反向過程，但各自有不同的一組基因分別在肌肉萎縮和肥大過程發(fā)揮作用，且在信號轉導機制方面也是不同的[26]，而Caveolin-3在其中恰恰扮演了一個關鍵角色，其缺失或上調均可導致骨骼肌的萎縮、肥大或病變以及心肌的功能障礙，這其中涉及多個信號通路的變化。因此通過檢測Caveolin-3的變化，可以為如何防治運動性骨骼肌傷病和心肌病變提供依據(jù)。

6 結 語

Caveolin-3是能夠在骨骼肌、心肌中特異性表達的膜蛋白，它是細胞膜上信號的轉導樞紐。Caveolin-3的變化可以直接影響信號轉導。Caveolin-3與骨骼肌的分化和形成密切相關。結果表明：Caveolin-3的缺失會導致Akt蛋白和p38信號網絡的同時衰減從而導致骨骼肌萎縮，通過檢測其變化，使得臨床中使用TβRI激酶抑制劑（Ki26894）來對抗骨骼肌萎縮成為可能；Caveolin-3的適當上調會激活PI3-kinase/AKT/mTOR通路，從而導致肌肉的再生與肥大；Caveolin-3參與肢帶型肌營養(yǎng)不良癥、波形肌肉疾病、末節(jié)性肌病、高肌酸磷酸激酶血癥等病癥的調控，通過構建Caveolin-3敲除模型，使得采用siRNA介導基因表達的分子治療方法治療骨骼肌病變成為可能；通過重建Caveolin-3表達和激活Akt/ eNOS/NO信號，可以減輕心臟舒張期障礙。因此，通過檢測Caveolin-3的變化以及其對相關通路的影響，可以為如何防治運動性骨骼肌傷病和心肌病變提供依據(jù)；可以為骨骼肌肥大、萎縮、病變以及心肌傷病作出提前診斷，以及當相關傷病發(fā)生后Caveolin-3是否可以作為治療的靶點提供進一步研究的可能。

[1] MüllerJS,Piko H,SchoserBG,et al.Novel splice site mutation in the caveolin-3 gene leading to autosomal recessive limb girdle muscular dystrophy[J].Neuromuscul Disord,2006,16(7):432-436.

[2] 江向紅,許國強.Caveolin 的生物學功能及其在疾病中的作用[J].國際內科學雜志,2007,34(3):148-151.

[3] Parton R G,Way M,Zorzi N,et al.Caveolin-3 associates with developing T-tubles during muscle differentiation[J].J Cell Biol,1997,136(1):137-154.

[4] Fanzani A,Stoppani E,Gualandi L,et al.Hypertrophy and atrophy inversely regulate Caveolin-3 expression in myoblasts[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,357(1):314-318.

[5] Stoppani E,Rossi S,Meacci E,et al.Point mutated caveolin-3 form(P104 L)impairs myoblast differentiation via Akt and p38 signalling reduction,leading to an immature cell signature[J].Biochim Biophys Acta,2011,1812(4):468-479.

[6] Gazzerro E,Bonetto A,Minetti C.Caveolinopathies translational implications of caveolin-3 in skeletal and cardiac muscle disorders[J].Handb Clin Neurol,2011,101(1):135-142.

[7] 鄧海英,賴為國.心肌缺血再灌注損傷的機制研究進展[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(1):63-64

[8] Patel HH, Head BP, Petersen HN, et al.Protection of adult rat cardiac myocytes from ischemic cell death: role of caveolar microdomains and deltaopioid receptors[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,291(1):344-350.

[9] 劉海梅,王庭槐.小窩蛋白在心血管系統(tǒng)中的作用[J].新醫(yī)學,2006,37(5):345-346.

[10] Tang Z,Scherer PE,Okamoto T,et al.Molecular cloning of caveolin-3,a novel member of the caveolin gene family expressed predominantly in muscle[J].J Biol Chem,1996,271(4):2255-2261.

[11] Susan J Nixon,Jeremy Wegner,Charles Ferguson,et al.Zebrafish as a model for caveolin-associatedmuscle disease;caveolin-3 is required for myofibril organization and muscle cell patterning[J].Human Moleculae Genetics,2005,14(13):1727-1743.

[12] Kawakami E, Kinouchi N, Adachi T,et al.Atelocollagen-mediated systemic administration of myostatin-targeting siRNA improves muscular atrophy in caveolin-3-deficient mice[J].Dev Growth Differ,2011,53(1):48-54.

[13] Smythe M,Eby C,Disatnik H,et al.A caveolin-3 mutant that causes limb girdle muscular dystrophy type 1 C disrupts Src localization and activity and induces apoptosis in skeletal myotubes[J].J Cell Sci,2003,116(23):4739-4749.

[14] Volonte DA,J Peoples, F Galbiati. Modulation of myoblast fusion by caveolin-3 in dystrophic skeletal muscle cells: implications for Duchenne muscular dystrophy and limb-girdle muscular dystrophy-1 C[J].Mol Biol Cell,2003,14(10):4075-4088.

[15] Merrick D,Stadler K,Larner D,et al.Muscular dystrophy begins early in embryonic development deriving from stem cell loss and disrupted skeletal muscle formation[J].Dis Model Mech,2009,2(7-8):374-388.

[16] Hayashi K,Matsuda C,Ogawa M, et al. Human PTRF mutations cause secondary deficiency of caveolins resulting in muscular dystrophy with generalized lipodystrophy[J].J Clin Invest,2009,119(9):2623-2633.

[17] Fanzani A,Musaro A,Stoppani E,et al.Phenotypic behavior of C2 C12 myoblasts upon expression of the dystrophy-related caveolin-3 P104 L and TFT mutants[J].FEBS Lett,2007, 581(26):5099-5104.

[18] Ohsawa Y,Okada T,Nishimatsu S,et al.An inhibitor of transforming growth factor beta type I receptor ameliorates muscle atrophy in a mouse model of caveolin 3-deficient muscular dystrophy[J].Lab Invest,2012,92(8):1100-1114.

[19] Hadj Sassi A,Monteil J,Sauvant P,Atgié C.Overexpression of caveolin-3-enhanced protein synthesis rather than proteolysis inhibition in C2 C12 myoblasts:relationship with myostatin activity[J].JPhysiol Biochem,2012,68(4):683-690.

[20] Murry CE,Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J].Circulation,1986,74(5): 1124-1136.

[21] Zhao ZQ, Corvera JS, Halkos ME,et al.Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion:comparison with ischemic preconditioning[J].Am J Physio, 2003,285:579-588.

[22] Lei S,Li H,Xu J,Liu Y, et al.Hyperglycemia-Induced Protein Kinase C β2 Activation Induces Diastolic Cardiac Dysfunction in Diabetic Rats by Impairing Caveolin-3 Expression and Akt/eNOS Signaling[J].Diabetes,2013,62(7):2318-2328.

[23] Chaudhary KR,Cho WJ,Yang F,et al.Effect of ischemia reperfusion injury and epoxyeicosatrienoic acids on caveolin expression in mouse myocardium[J].J Cardiovasc Pharmacol,2013,61(3):258-263.

[24] 李志剛. 游泳運動對大鼠骨骼肌生長及PI3 K/Akt/ mTOR信號通路影響[J].體育科技,2013,34(3):63-67.

[25] 李煥玉.骨骼肌蛋白質合成調節(jié)通路研究進展[J].中國運動醫(yī)學,2011,30(4):404-410.

[26] Adans GR,Cheng DC, Haddad F,et al. Skeletal muscle hypertrophy in response to isometric,lengthening,and shortening training bouts of equivalent duration[J].J Appl Physiol,2004,96(5):1613-1618.

Regulation Mechanism of Caveolin-3 on Skeletal Muscle and Myocardial Injury

SU Yan-hong, YUAN Qian-kun（Physical Education College, Liaoning Normal University, Liaoning Provincial Key Laboratory of Sports Science, Dalian 116029, Liaoning China）

Through introduction of Caveolin-3 structure and its regulation mechanism on skeletal muscle and myocardial injury, this thesis discusses change of related signal pathways caused by change of Caveolin-3, analyses action mechanism of Caveolin-3 on skeletal muscle atrophy, hypertrophy and myocardial injury, so as to provide action mechanism of Caveolin-3 on skeletal muscle and cardiac muscle change caused by movement. Results show: lack of Caveolin-3 leads to Akt protein and p38 lightning signal network attenuation resulting in skeletal muscle atrophy, by detecting its change made clinical use of TβRI kinase inhibitors (Ki26894) against skeletal muscle atrophy possible. Appropriate increase of Caveolin-3 will activate PI3-kinase/AKT/mTOR pathway, thus leading to muscle regeneration and hypertrophy. Through construction of Caveolin-3 knockout and activation of Akt/eNOS/NO signal, cardiac diastolic dysfunction can be reduced. Conclusion: lack or higher of Caveolin-3 can lead to skeletal muscle atrophy or hypertrophy and myocardial dysfunction, mediated by siRNA gene expression in molecular therapy can treat movement of skeletal muscle and myocardial injury. Detecting change of Caveolin-3 can provide basis for prevention and treatment of exercise-induced skeletal muscle and cardiac muscle injury.

Caveolin-3; skeletal muscle; atrophy; hypertrophy; cardiac muscle

G804.7

A

1004－7662(2014 )08－0072－06

2014－06－08

蘇艷紅，教授，博士，博士研究生導師，研究方向：運動機能評定。