氯沙坦與吲達(dá)帕胺聯(lián)合鈣離子拮抗劑治療3級(jí)高血壓伴左室肥厚的臨床對(duì)照研究

李新玲

左室肥厚是高血壓患者出現(xiàn)癥狀之前的靶器官損害，是高血壓患者的獨(dú)立高危因素。其主要危害是以心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化所導(dǎo)致的心臟功能的改變，所以逆轉(zhuǎn)左室肥厚的抗高血壓治療對(duì)改善預(yù)后、降低心血管事件發(fā)生率及病死率具有重要意義[1]?，F(xiàn)對(duì)本院分別采用氯沙坦、吲達(dá)帕胺聯(lián)合鈣離子拮抗劑治療3級(jí)高血壓伴左室肥厚的降壓效果、心臟功能改善等情況進(jìn)行對(duì)比分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年6月-2012年6月本院收治90例3級(jí)高血壓合并左室肥厚的患者為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)詳細(xì)病史采集、查體及相關(guān)輔助檢查明確診斷，符合2005年中國(guó)高血壓防治指南3級(jí)高血壓及左室肥厚的診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為氯沙坦組和吲達(dá)帕胺組，每組各45例。氯沙坦組男28例，女17例，年齡47～74歲，平均（56.2±8.7）歲，體重指數(shù)（BMI）平均為（25.6±3.7）kg/m2，病程5～15年，平均（8.4±2.7）年。吲達(dá)帕胺組男26例，女19例，年齡46～72歲，平均（55.7±8.4）歲，BMI平均為（25.2±4.1）kg/m2，病程5～15年，平均（8.1±2.8）年。兩組患者在性別、年齡、BMI、病程及治療前相關(guān)臨床指標(biāo)等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均給予馬來(lái)酸左旋氨氯地平（玄寧）治療，初始劑量為2.5 mg，1次/d，口服，用藥7～14 d后，根據(jù)患者個(gè)體反應(yīng)情況，可加量至5 mg，1次/d，口服。氯沙坦組加用氯沙坦50 mg，晨8時(shí)口服，用藥4周后血壓控制不佳者可增至100 mg，1次/d。吲達(dá)帕胺組加用吲達(dá)帕胺2.5 mg，晨8時(shí)口服，用藥4周后血壓控制不佳者可增至5 mg，1 次 /d。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均于治療8周后對(duì)血壓控制情況、超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)、血尿酸、血肌酐及血鉀水平、腎功能情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)觀察治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)。

1.3.1 血壓 治療前、治療后每周測(cè)量血壓1次，每次由同一人測(cè)量坐位右上肢血壓3次，取血壓值相近的2次測(cè)量值的平均值。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 治療前、治療8周后分別測(cè)定血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、血鉀。UA正常值：男237.9～356.9 μmol/L，女178.4～297.4 μmol/L；Scr正 常 值： 男 44～133 μmol/L， 女70～108 μmol/L；血鉀正常值：3.5～5.5 mmol/L。

1.3.3 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 使用彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5 MHz，測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd），室間隔厚度（LVST），左室后壁厚度（PWT）。根據(jù)Devereux[2]公式計(jì)算：左室質(zhì)量（LVM）=1.04[（LVST+PWT+LVDd）3-LVDd3]-13.6，體表面積（BSA）=0.0061×身高+0.0128×體重-0.1529，左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）=LVM/BSA。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 高血壓療效評(píng)價(jià) 根據(jù)中國(guó)衛(wèi)生部制定的心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則，以治療后坐位舒張壓（DBP）為準(zhǔn)對(duì)降壓效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效：DBP下降≥10 mm Hg，且DBP已下降至<90 mm Hg或DBP下降≥20 mm Hg；有效：DBP下降<10 mm Hg，且DBP已下降至<90 mm Hg或DBP下降10～19 mm Hg，坐位收縮壓（SBP）下降≥30 mm Hg；無(wú)效：血壓下降未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 腎功能損害評(píng)價(jià) 以腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）對(duì)腎功能損害情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。正常腎功能定義為eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2），eGFR<90 mL/（min·1.73 m2）即診斷為腎功能損害。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或u檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 降壓效果 兩組治療前收縮壓及舒張壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療8周后，氯沙坦組顯效29例（64.4%），有效13例（28.9%），無(wú)效3例（6.7%），總有效率為93.3%；吲達(dá)帕胺組顯效27例（60.0%），有效14例（31.1%），無(wú)效4例（8.9%），總有效率為91.1%，兩組顯效率及總有效率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.189，P=0.664；字2=0.155，P=0.694）。

2.2 治療前后超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)變化 兩組治療前LVDd、LVST、PWT、LVM及LVMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；氯沙坦組治療后LVDd、LVST、PWT、LVM及LVMI均較治療前明顯改善（P<0.01），吲達(dá)帕胺組LVST、PWT、LVM及LVMI也均較治療前明顯改善，但LVDd改善不明顯，且氯沙坦組各指標(biāo)改善更為明顯（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 治療前后UA、Scr及血鉀的變化 兩組治療前UA、Scr及血鉀比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療8周后，氯沙坦組UA較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.696，P=0.000），Scr略有降低，血鉀略有升高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.283，P=0.778；t=1.262，P=0.210）；吲達(dá)帕胺組UA較治療前明顯升高，血鉀明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.454，P=0.001；u=5.824，P=0.000），Scr較治療前略有升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.628，P=0.532）。見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)變化（±s）

表1 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)變化（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05

組別 時(shí)間 LVDd（mm） LVST（mm） PWT（mm） LVM（g） LVMI（g/m2）氯沙坦組（n=45） 治療前 48.9±3.7 14.7±0.9 15.1±0.8 313.6±21.7 241.3±27.4治療 8 周后 46.3±3.4* 11.1±0.6* 10.8±0.4* 196.7±17.4* 137.8±23.6*吲達(dá)帕胺組（n=45） 治療前 48.7±3.9 14.3±0.8 14.8±0.8 309.2±23.4 237.6±28.3治療 8 周后 48.1±4.3 12.4±0.7* 12.6±0.7* 217.6±18.2* 159.4±24.7*t/u值 兩組治療后比較 2.203 9.459 14.977 5.568 4.242 P值 兩組治療后比較 0.030 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 兩組治療前后UA、Scr及血鉀指標(biāo)變化（±s）

表2 兩組治療前后UA、Scr及血鉀指標(biāo)變化（±s）

組別 UA μmol/L Scr μmol/L 血鉀 mmol/L治療前 治療8周后 治療前 治療8周后 治療前 治療8周后氯沙坦組（n=45） 348.6±44.7 312.7±47.4 96.4±28.7 94.7±28.2 4.4±0.8 4.6±0.7吲達(dá)帕胺組（n=45） 343.8±43.6 377.8±49.6 95.7±28.2 99.6±30.7 4.4±0.7 3.7±0.4 t/u值 0.516 6.365 0.117 0.789 0.000 7.489 P值 0.607 0.000 0.907 0.433 1.000 0.000

2.4 腎功能損害及其他不良反應(yīng)情況 治療8周后，氯沙坦組eGFR平均為（109.4±20.3）mL/（min·1.73 m2），其中eGFR<90 mL/（min·1.73 m2）者2例，腎功能損害發(fā)生率為4.4%。吲達(dá)帕胺組eGFR平均為（97.8±18.4） mL/（min·1.73 m2），其中eGFR<90 mL/（min·1.73 m2）者10例，腎功能損害發(fā)生率為22.2%。氯沙坦組eGFR平均值明顯高于吲達(dá)帕胺組，且腎功能損害發(fā)生率明顯低于吲達(dá)帕胺組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.840，P=0.006；字2=6.154，P=0.013）。另外，氯沙坦組患者在用藥過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，吲達(dá)帕胺組患者出現(xiàn)低血鉀17例，不良反應(yīng)發(fā)生率為37.8%，均經(jīng)補(bǔ)鉀、暫時(shí)停藥等對(duì)癥處理后緩解。氯沙坦組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于吲達(dá)帕胺組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=19.460，P=0.000）。

3 討論

吲達(dá)帕胺是一種非噻嗪類利尿降壓藥，它通過(guò)抑制腎皮質(zhì)稀釋段對(duì)鈉的重吸收作用，從而達(dá)到利尿、抗高血壓作用。同時(shí)，吲達(dá)帕胺還具有減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善心功能的作用，這可能與其增加了鈉鹽排泄，及通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而起到阻滯血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的作用有關(guān)。但同時(shí)由于吲噠帕胺對(duì)碳酸酐酶具有輕度抑制作用，而導(dǎo)致近曲小管氯化鈉和碳酸氫根離子的排泄增加。近曲小管氯化鈉排泄增加，致使遠(yuǎn)端腎單位Na+-K+交換增加，鉀的絕對(duì)分泌量增加。而碳酸氫根離子增加可促進(jìn)鉀離子分泌增強(qiáng)，加之吲噠帕胺使用后血漿容量和細(xì)胞外液減少，尿中排出的鉀離子增加，而使血鉀降低[3]。另外，吲達(dá)帕胺還能通過(guò)減少腎小管對(duì)尿酸的排出，使血UA升高[4]。近年來(lái)的臨床及實(shí)驗(yàn)研究均表明，血UA的升高對(duì)心腎具有直接致病作用[5]，已成為心腎疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著血UA水平的升高，eGFR呈現(xiàn)出明顯的降低趨勢(shì)，腎功能損害的發(fā)生率呈升高趨勢(shì)[6]。本研究中，吲達(dá)帕胺組患者降壓的總有效率為91.1%，LVST、PWT、LVM及LVMI也均較治療前明顯改善，體現(xiàn)了吲達(dá)帕胺良好的降壓及改善左室肥厚的作用，但治療8周后UA較治療前明顯升高，血鉀明顯降低，eGFR 平均為（97.8±18.4）mL/（min·1.73 m2），而其中腎功能損害發(fā)生率達(dá)22.2%，且有17例患者出現(xiàn)低血鉀，也表明吲達(dá)帕胺在降壓及改善左室肥厚的同時(shí)，容易出現(xiàn)低血鉀及導(dǎo)致腎功能損害等不良事件，使吲達(dá)帕胺在臨床使用中受到了一定的限制。

氯沙坦是一種AngⅡ受體拮抗劑（ARB），其不僅降壓作用長(zhǎng)效而平穩(wěn)，而且能有效緩解左室肥厚，保護(hù)腎臟，對(duì)肌酐清除率、尿量或尿鈉排泄不會(huì)造成影響，同時(shí)還具有降低血尿酸，增加尿酸排泄的作用。ARB幾乎能阻斷AngⅡ在人體所有的生物效應(yīng)，其主要通過(guò)與AT1受體作用而發(fā)揮抑制心血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞肥大以及纖維組織增生的作用。另外，還可以通過(guò)其降壓作用，阻斷AngⅡ的活動(dòng)和保護(hù)左心室射血分?jǐn)?shù)[7]，從而發(fā)揮其降低左室質(zhì)量和逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用。Mattioli等[8]的研究表明，ARB能有效促進(jìn)左室肥厚的消退，減少左房容積，主要表現(xiàn)為左室末期舒張壓的變化，其變化與舒張期充盈的增加有關(guān)。另有研究表明，ARB不僅具有良好的降壓效果，還能顯著改善高血壓患者的心室舒張功能以及左室肥厚，同時(shí)有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)常規(guī)檢查不易發(fā)現(xiàn)的早期腎功能損害，而發(fā)揮心腎保護(hù)功能[9]。同時(shí)，氯沙坦還具有促尿酸排泄作用，能有效降低高血壓用藥過(guò)程中血UA升高等不良反應(yīng)，從而降低了由于血UA升高所導(dǎo)致腎功能損害的發(fā)生率。本研究中，氯沙坦組患者降壓的總有效率為93.3%，治療后LVDd、LVST、PWT、LVM及LVMI均較治療前明顯改善（P<0.01），且各指標(biāo)改善較吲達(dá)帕胺組更為明顯（P<0.05）。表明氯沙坦降壓效果與吲達(dá)帕胺相當(dāng)，但改善心室肥厚效果更佳。另外，氯沙坦組治療8周后，血UA較治療前明顯降低，Scr略有降低，血鉀略有升高，且血UA較吲達(dá)帕胺組明顯降低，血鉀明顯升高，表明氯沙坦能在有效降壓的同時(shí)，有效改善血UA和血鉀水平。而治療8周后氯沙坦組腎功能損害發(fā)生率僅為4.4%，eGFR水平明顯高于吲達(dá)帕胺組，且腎功能損害發(fā)生率也較吲達(dá)帕胺組（22.2%）明顯降低。

綜上所述，在應(yīng)用鈣離子拮抗劑基礎(chǔ)上應(yīng)用氯沙坦治療3級(jí)高血壓合并左室肥厚不僅具有應(yīng)用吲達(dá)帕胺同樣的降壓效果，而且能更好地緩解左室肥厚，保護(hù)腎臟，同時(shí)避免或降低了應(yīng)用吲達(dá)帕胺所致血尿酸升高、血鉀降低及腎功能損害等不良事件的發(fā)生，療效安全、可靠，值得臨床推廣。

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