聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子與重組人粒細(xì)胞刺激因子臨床療效比較

董赟 吳毓東 李德俊 付琴 程曉丹

近年來乳腺癌發(fā)病率急速上升，已成為威脅女性身心健康的惡性腫瘤之首[1]。乳腺癌重要治療手段之一是全身化療，TAC方案作為乳腺癌的一線化療，已得到臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可[2]。該化療方案作為治療乳腺癌的強(qiáng)效治療方案，在提高乳腺癌的無病生存率（DFS）及總生存率（OS）的同時(shí)，也帶來眾多毒副反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少引起的發(fā)熱、感染等[3]，這不僅給患者身體造成一定傷害，還可能會延遲治療時(shí)間，影響療效，甚至威脅生命。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治腫瘤化放療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的有效藥物，但半衰期短，需每日給藥。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是將聚乙二醇與rhG-CSF結(jié)合而成的長效制劑，與常規(guī)rhG-CSF相比，能減少給藥次數(shù)，避免患者反復(fù)接受注射的痛苦[4]。筆者現(xiàn)將接受TAC方案化療的乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組，分別給予PEG-rhG-CSF與rhG-CSF，對比兩組療效及毒付反應(yīng)，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1-8月本中心接受TAC方案至少2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程化療的60例乳腺癌患者。分為試驗(yàn)組和對照組，每組30例。所有患者均為女性，PEG-rhG-CSF治療組年齡35～58歲，中位年齡45歲；疾病分期Ⅱ期7例，Ⅲ期23例。rhG-CSF治療組年齡32～53歲，中位年齡46歲；疾病分期Ⅱ期6例，Ⅲ期24例。兩組患者年齡、疾病分期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 試驗(yàn)組化療結(jié)束后48 h按照給予聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）3 mg皮下注射一次支持治療；對照組化療結(jié)束后48 h按照給予重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）150 μg皮下注射一次，連續(xù)注射5 d支持治療[5]。

1.3 觀察指標(biāo) TAC方案化療后7～10 d復(fù)查血常規(guī)，觀察兩組化療間歇期出現(xiàn)的骨髓抑制的病例數(shù)及程度，比較兩組出現(xiàn)發(fā)熱、感染、骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛的毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療后骨髓抑制情況比較 化療間歇期試驗(yàn)組比對照組出現(xiàn)IV度重度骨髓抑制情況明顯減少，試驗(yàn)組Ⅳ度骨髓抑制1例，占3.3%，對照組10例，占33.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表1。

2.2 兩組化療后相關(guān)并發(fā)癥比較 試驗(yàn)組出現(xiàn)感染5例，占16.7%，對照組出現(xiàn)感染12例，占40.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)如發(fā)熱、乏力、骨關(guān)節(jié)疼痛比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表1 兩組化療后骨髓抑制情況 例

表2 兩組化療相關(guān)并發(fā)癥 例（%）

3 討論

乳腺癌臨床診斷治療指南中指出，對于接受TAC方案化療的患者，F(xiàn)N風(fēng)險(xiǎn)≥20%應(yīng)在其化療間歇期預(yù)防性給予人粒細(xì)胞刺激因子支持治療[6]，rhG-CSF的應(yīng)用已經(jīng)成為防治乳腺癌化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的有效手段。rhGCSF生理功能是促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒細(xì)胞增殖、分化，動員成熟中性粒細(xì)胞從骨髓進(jìn)入外周，rhG-CSF體內(nèi)半衰期過短，易被酶水解和腎臟清除，需要多次重復(fù)注射，給患者帶來很大不便，患者往往因?yàn)樾枰貜?fù)多次的注射而拒絕持續(xù)性治療，直到出現(xiàn)較重并發(fā)癥，如中重度骨髓抑制、甚至感染才不得已再次就醫(yī)，此時(shí)則需注射更大劑量的rhG-CSF及應(yīng)用抗生素預(yù)防治療感染等一系列措施[7]，方有可能保證患者平穩(wěn)渡過化療間歇期，如期進(jìn)行下一步治療。

聚乙二醇（PEG）是一類水溶性中性多聚體，具有良好的生物相容性、無毒性和無抗原性等優(yōu)點(diǎn)，將聚乙二醇與蛋白質(zhì)類藥物結(jié)合后，藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)得到改善，藥物半衰期延長，血漿濃度更穩(wěn)定，藥物自身生物穩(wěn)定性增強(qiáng)，不易酶解，免疫原性與抗原性降低[8-9]。PEG-rhGCSF是在rhG-CSF的N末端定點(diǎn)交聯(lián)上一個(gè)20 kd的PEG，從而組成了分子量為38.8 kd的聚乙二醇化人粒細(xì)胞刺激因子，它能動員更多的造血干細(xì)胞和分化細(xì)胞，因其分子量大，腎小球?yàn)V過減少，半衰期延長，PEG屏障保護(hù)了PEG-rhGCSF不易被蛋白酶水解，同時(shí)阻擋住rhG-CSF表面的抗原決定簇，使其避免被免疫系統(tǒng)清除。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）的問世，無疑為惡性腫瘤患者帶來巨大福音。患者每個(gè)化療周期只需注射1次，提高患者治療的依從性，治療方式有效而簡便[10]。

本次研究將TAC方案化療后乳腺癌患者隨機(jī)分成兩組，分別給予聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子與重組人粒細(xì)胞刺激因子防治化療后的粒細(xì)胞減少，結(jié)果顯示使用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）3 mg皮下注射的試驗(yàn)組出現(xiàn)中重度骨髓抑制較使用重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）150 μg皮下注射的對照組明顯減少，雖然聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）一次給藥量較重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）大，但血藥濃度保持穩(wěn)定，療效優(yōu)于重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）[11]。注射聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）的試驗(yàn)組出現(xiàn)與其相關(guān)的不良反應(yīng)均為輕中度，一般可自行緩解，與接受重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）治療的對照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)種類、發(fā)生率、嚴(yán)重程度相似，說明PEG-rhG-CSF支持治療比rhG-CSF支持出現(xiàn)重度粒細(xì)胞減少及骨髓抑制帶來的并發(fā)癥明顯減少，PEG-rhG-CSF支持治療療效更好[12-13]。接受PEG-rhG-CSF治療同樣具有良好的耐受性和安全性[14]，預(yù)防乳腺癌TAC方案化療后中性粒細(xì)胞減少療效確切，值得臨床工作中推廣應(yīng)用。

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