吉非替尼對(duì)晚期肺癌患者的療效及對(duì)血清中胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3和-7的影響

唐小慧 (啟東市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 啟東226200)

非小細(xì)胞肺癌晚期患者以化療為主，但是化療的反應(yīng)重，病人耐受較差。吉非替尼(易瑞沙)是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，以較好的療效、較低的副作用和方便的服用方式逐漸得到廣泛應(yīng)用〔1〕。近年來(lái)人們傾向研究血清中相關(guān)蛋白在腫瘤中的作用，也發(fā)現(xiàn)了胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1、IGF結(jié)合蛋白(BP)-3和-7異常表達(dá)時(shí)對(duì)腫瘤進(jìn)展的作用〔2〕。本研究觀察非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用易瑞沙治療后血清中IGF-1、IGF結(jié)構(gòu)蛋白(BP)-3和IGFBP-7的表達(dá)。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 我院2008年1月至2010年12月住院治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，納入均經(jīng)病理學(xué)主任醫(yī)師確診，并參照世界衛(wèi)生組織(WHO)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期，患者或家屬簽知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①近3個(gè)月有嚴(yán)重感染的患者;②有精神病史和長(zhǎng)期服用精神藥物的患者。共觀察134例，其中男70例，女64例，年齡57～82(平均68.5)歲。既往接受化療方案1～6個(gè)，其中超過(guò)2個(gè)方案的為88例。隨機(jī)分為觀察組67例，其中男36例，女31例，年齡58～81歲，平均68.4歲。對(duì)照組67例，其中男34例，女33例，年齡57～82歲，平均68.6歲。兩組一般資料及既往化療方案差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。觀察組共63例完成治療及觀察(2例退出觀察，2例死亡)，對(duì)照組共62例完成治療及觀察(2例退出，1例轉(zhuǎn)院，2例死亡)。

1.2 治療具體方法 對(duì)照組繼續(xù)化療，觀察組停用化療藥后1個(gè)月開始應(yīng)用易瑞沙，1次/d，250 mg/次，服藥過(guò)程中每月復(fù)查血常規(guī)、生化常規(guī)及胸部CT。治療3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 療效的評(píng)價(jià) 應(yīng)用WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。將完全緩解、部分緩解認(rèn)定為緩解患者，計(jì)算緩解率。

1.4 血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表達(dá)的檢測(cè) 患者均于治療3個(gè)月后的清晨抽取靜脈血共1 ml。IGF-1、IGFBP-3和-7檢測(cè)均應(yīng)用免疫放射分析法進(jìn)行操作，嚴(yán)格質(zhì)量控制，減少誤差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SAS6.12軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組的緩解率(61.90%，完全緩解9例、部分緩解30例、穩(wěn)定14例、疾病進(jìn)展10例)明顯高于對(duì)照組(33.87%，完全緩解3例、部分緩解18例、穩(wěn)定24例、疾病進(jìn)展17 例)(χ2=9.838 8，P=0.001 7)。

2.2 兩組治療3個(gè)月后血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表達(dá)的比較 治療后觀察組患者血清中IGF-1的表達(dá)明顯低于對(duì)照組，而IGFBP-3和-7表達(dá)明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療3個(gè)月后血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表達(dá)的比較(s)

表1 兩組治療3個(gè)月后血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表達(dá)的比較(s)

組別 n IGF-1(μg/L)IGFBP-3(mg/L)IGFBP-7(mg/L)觀察組 63 357.46±35.75 3.24±54.35 1.42±0.64對(duì)照組 62 427.54±59.86 2.43±63.25 1.17±0.43 t/P 值 7.43/0.013 2 9.43/0.008 5 6.85/0.018 4

3 討論

易瑞沙是非細(xì)胞毒藥物，對(duì)于二線或三線治療失敗的患者可以提高有效率〔3，4〕。腫瘤標(biāo)志物對(duì)腫瘤發(fā)生和增殖有重要價(jià)值，由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)或由腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生。IGF-1自從被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在生長(zhǎng)激素、IGF軸的調(diào)控及凋亡方面持續(xù)受到關(guān)注，學(xué)者們也證實(shí)了IGF-1高表達(dá)時(shí)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞有明顯的促進(jìn)增殖和抑制凋亡的作用〔5〕，其作用受IGFBP-3和-7的調(diào)節(jié)〔6〕。IGFBP-3和-7主要是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制 IGF-1與其受體結(jié)合，從而阻斷IGF-1的效應(yīng)。IGFBP-3和-7作為IGFs的載體、調(diào)節(jié)物和貯存器，還可以保護(hù)IGF-1免受相關(guān)蛋白水解酶的降解〔7〕。易瑞沙對(duì)EGFR的酪氨酸激酶活性具有選擇性抑制作用，能有效阻滯細(xì)胞增殖信號(hào)的傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖〔8〕。

易瑞沙作為小分子的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR酪氨酸激酶催化區(qū)的Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，有效地抑制酪氨酸激酶的活性，對(duì)酪氨酸激酶的自身磷酸化進(jìn)行有效的阻斷，從而對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)形成有效的抑制，對(duì)增殖起到一定抑制，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示易瑞沙在作用過(guò)程中可以引起IGF-1、IGFBP-3和-7的改變，并通過(guò)IGF信號(hào)途徑對(duì)腫瘤進(jìn)展進(jìn)行良性調(diào)節(jié)〔9，10〕。有學(xué)者體外用IGFBP-3 cDNA轉(zhuǎn)染人體肺癌的細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)這種腫瘤細(xì)胞的增殖減慢，并出現(xiàn)了明顯的細(xì)胞凋亡〔11〕。在易瑞沙的作用下，IGFBP-3高表達(dá)后，此時(shí)通過(guò)易位至細(xì)胞核而直接或間接地與核內(nèi)生長(zhǎng)抑制基因和凋亡基因發(fā)生作用，進(jìn)而影響相關(guān)基因的表達(dá)，發(fā)揮更強(qiáng)的促凋亡作用〔12〕。

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