乳酸菌及其代謝產(chǎn)物對(duì)腸道炎癥的調(diào)控作用研究進(jìn)展

李少慧，張英春，，*，張?zhí)m威，馬 放

（1.哈爾濱工業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150090；2.哈爾濱工業(yè)大學(xué)市政環(huán)境工程學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150090）

炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）主要包括節(jié)段性腸炎（Crohn’s）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC），是一種末端回腸的慢性炎癥和病因不明的結(jié)腸病，被假定為一種腸道免疫失調(diào)現(xiàn)象[1]。腸道炎癥時(shí)，組織中一些炎癥細(xì)胞因子、趨化因子發(fā)生高度表達(dá)后，腸上皮細(xì)胞受炎癥介質(zhì)刺激分泌多種促炎細(xì)胞因子如白介素（IL-8）和腫瘤壞死因子（TNF-α）等，這些促炎細(xì)胞因子能趨化腸黏膜固有層炎性細(xì)胞，放大炎性反應(yīng)，如果腸道長(zhǎng)時(shí)間維持高水平的IL-8和TNF-α，就會(huì)引起一些慢性的腸道疾病[2-3]。乳酸菌是人體腸道內(nèi)主要的生理性益生菌，具有很多重要的生理功能。目前的文獻(xiàn)報(bào)道中，乳酸菌及其代謝產(chǎn)物對(duì)腸炎的調(diào)節(jié)機(jī)制主要集中在其對(duì)炎癥因子的調(diào)節(jié)，通過(guò)抑制腸道上皮細(xì)胞中的某些信號(hào)途徑進(jìn)而對(duì)炎性因子的產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)控，從而發(fā)揮抗腸炎作用。乳酸菌在腸道炎癥調(diào)控中涉及到的一些細(xì)胞信號(hào)途徑包括核因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB），胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（Extracellular signalregulated kinase，ERK），蛋白激酶B（Protein kinase B，PKB）和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）途徑等，其中NF-κB信號(hào)途徑和p38 MAPK信號(hào)途徑是主要的調(diào)節(jié)途徑[4-7]。

本論文主要是對(duì)乳酸菌活菌體、乳酸菌胞外代謝產(chǎn)物、乳酸菌DNA等對(duì)腸道炎癥的調(diào)控作用進(jìn)行綜述。

1 乳酸菌活菌體對(duì)腸道炎癥的調(diào)控作用研究

目前報(bào)道表明，乳酸菌活菌體可通過(guò)抑制腸上皮細(xì)胞中的炎性因子，從而發(fā)揮抗腸炎作用。有些乳酸菌株可刺激免疫系統(tǒng)（單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），并誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生，使兩者達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，從而對(duì)腸道炎癥進(jìn)行調(diào)控[8-11]。

Sun等[12]研究了卷曲乳桿菌（L.crispatus）K313和K243在體外的黏附性、抗炎性及其對(duì)布倫登蘆普沙門(mén)氏菌（Salmonella braenderup）H981感染腸上皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。研究表明，兩種L.crispatus均能下調(diào)由Salmonella braenderupH981誘導(dǎo)的促炎基因的轉(zhuǎn)錄水平。酶聯(lián)免疫實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了，L.crispatusK313和K243能抑制Salmonella braenderupH981刺激的IL-8分泌，這表明兩種菌株均能減輕Salmonella braenderupH981刺激的炎癥反應(yīng)。Pinto等[3]研究了植物乳桿菌（L.plantarum）BFE1685和鼠李糖乳桿菌（LGG）對(duì)HT-29細(xì)胞對(duì)抗鼠傷寒沙門(mén)氏菌的先天性免疫反應(yīng)的影響作用，在HT-29細(xì)胞培養(yǎng)中使用TNF-α來(lái)模仿炎癥條件，HT-29細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多的IL-8，而兩種乳酸菌能抑制IL-8的產(chǎn)生。

Lee等[13]研究表明，在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)小鼠中可以檢測(cè)到植物乳桿菌（L.plantarum）HY115和短乳桿菌（L.brevis）HY7401的抗炎作用。L.plantarumHY115和L.brevisHY7401通過(guò)抑制I-κB磷酸化而抑制NF-κB途徑，從而抑制IL-1β、TNF-α和干擾素-γ（IFN-γ）等的mRNA表達(dá)，進(jìn)而抑制IL-1β和IL-6的蛋白表達(dá)。實(shí)驗(yàn)表明，乳酸菌主要是通過(guò)抑制DSS誘導(dǎo)的NF-κB的活性來(lái)調(diào)控腸道炎癥。Liu等[14]研究了福菜中提取的植物乳桿菌（L.plantarum）K68的抗腸炎作用及免疫活性。K68可顯著抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞（RAW264.7 cells）中TNF-α和前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生，并能刺激人外周血單核細(xì)胞（HPBMCs）中干擾素-γ（IFN-γ）的產(chǎn)生。在K68組，促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6也顯著減少。K68組表現(xiàn)出抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而改善DSS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎，主要是通過(guò)抑制NF-κB的活性和糖胺聚糖的降解來(lái)調(diào)控炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。

2 乳酸菌的胞外代謝物對(duì)腸道炎癥的調(diào)控作用研究

據(jù)報(bào)道，乳酸菌的胞外代謝物對(duì)腸道炎癥有抑制作用，部分乳酸菌的代謝物可通過(guò)特定的信號(hào)途徑對(duì)腸道炎癥中產(chǎn)生的炎性因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮抗腸炎作用。

2.1 乳酸菌的胞外多肽對(duì)腸道炎癥的調(diào)控作用

Chon等[5]研究了植物乳桿菌（L.plantarum）10hk2的特定代謝物（蛋白質(zhì)和多糖）對(duì)LPS刺激的RAW264.7細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的抑制作用。在LPS刺激的RAW264.7細(xì)胞中，L.plantarum10hk2分泌的胞外多肽（一種強(qiáng)IL-10誘導(dǎo)劑）可通過(guò)兩種信號(hào)途徑抑制LPS刺激產(chǎn)生的炎性因子。一種是NF-κB信號(hào)途徑，另一種是p38 MAPK信號(hào)途徑。在NF-κB信號(hào)途徑中，NF-κB位于細(xì)胞質(zhì)，作為非活性復(fù)合物與I-κB結(jié)合，當(dāng)有炎癥刺激存在時(shí)，將激活I(lǐng)KK復(fù)合物，使I-κB磷酸化而降解，導(dǎo)致NF-κB與之分離，分離后的NF-κB易位到細(xì)胞核，進(jìn)而促進(jìn)TNF-α和IL-6的mRNA表達(dá)，而L.plantarum10hk2分泌的胞外多肽可抑制I-κB磷酸化從而抑制NF-κB信號(hào)途徑，進(jìn)而抑制炎性因子TNF-α和IL-6等的mRNA表達(dá)。在p38 MAPK信號(hào)途徑中，LPS可激活p38 MAPK，激活后的p38 MAPK可調(diào)節(jié)TNF、IL-1、IL-6等致炎因子和IL-12等抗炎因子的生成，從而影響生物體內(nèi)炎癥因子與抗炎因子的平衡，決定炎癥的進(jìn)程，而L.plantarum10hk2可抑制p38 MAPK的激酶活性，使其失去結(jié)合三磷酸腺苷（ATP）的能力，從而抑制其對(duì)炎性因子基因的調(diào)控，進(jìn)而抑制炎性因子表達(dá)，降低炎性因子的分泌。在LPS刺激的巨噬細(xì)胞株中，L.plantarum10hk2產(chǎn)生的胞外代謝物可誘導(dǎo)大量IL-10的分泌和少量TNF-α和IL-6的產(chǎn)生。IL-10通過(guò)促進(jìn)I-κB蛋白表達(dá)抑制NF-κB活化的方式干擾促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。有關(guān)乳酸菌胞外多肽對(duì)腸道炎癥的調(diào)節(jié)作用的研究，為乳酸菌代謝產(chǎn)物對(duì)腸道炎癥的預(yù)防治療提供了理論依據(jù)。

Mechoud等[6]研究了羅伊氏乳桿菌（L.reuteri）CRL1098的可溶性因子Lr-S（5785Da分泌肽）調(diào)節(jié)外周血單核細(xì)胞（PBMC）產(chǎn)生TNF-α的能力及“脂筏”的作用?！爸ぁ笔窃S多致病菌與宿主細(xì)胞質(zhì)膜相互作用并位于宿主細(xì)胞質(zhì)膜上的一個(gè)特定區(qū)域。CRL1098菌株產(chǎn)生的Lr-S是發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的原因。用Lr-S處理PBMC后可降低TNF-α的產(chǎn)生，此過(guò)程有“脂筏”的參與。Lr-S降低促炎細(xì)胞因子TNF-α的分泌，主要是通過(guò)ERK和p38 MAPK途徑，實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)磷酸化ERK（p-ERK）和磷酸化p38 MAPK（p-p38 MAPK）的研究發(fā)現(xiàn)，PBMC經(jīng)Lr-S處理后，p-ERK和p-p38 MAPK的量均提高了，說(shuō)明Lr-S可使ERK和p38 MAPK磷酸化而失去激酶的活性，從而抑制其對(duì)炎性因子基因的調(diào)控，降低炎性因子的分泌，進(jìn)而發(fā)揮抗腸炎作用。在PBMC與L.reuteriCRL1098共培養(yǎng)中，TNF-α分泌降低，而IL-10的分泌沒(méi)有明顯變化。從而得出結(jié)論，經(jīng)Lr-S處理后的PBMC中，TNF-α的產(chǎn)量顯著降低，而IL-10的產(chǎn)量無(wú)明顯變化，說(shuō)明Lr-S對(duì)炎性因子TNF-α有顯著的抑制作用。相對(duì)于對(duì)照組，在打亂“脂筏”的PBMC中，L.reuteriCRL 1098對(duì)TNF-α生成的抑制作用提高了，說(shuō)明“脂筏”有限制蛋白質(zhì)介入的作用。

2.2 乳酸菌的代謝物乳酸對(duì)腸道炎癥的調(diào)控作用

Xu等[4]用乳酸菌的代謝物乳酸（LA）對(duì)LPS刺激的大鼠腸道黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞（RIMMVECs）進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)p-IκBα/IκBα和p65的蛋白水平降低，這表明LA能通過(guò)降低IκBα磷酸化和阻斷IKK復(fù)合物降解來(lái)抑制NF-κB的活性，從而降低TNF-α和IL-6的mRNA表達(dá)水平。所以LA可以減少NF-κB信號(hào)途徑中炎癥因子的產(chǎn)生。Liu等[15]對(duì)乳酸菌代謝物乳酸的抗腸炎作用也作了研究。乳酸對(duì)LPS（陽(yáng)性對(duì)照組）誘導(dǎo)的RIMMVECs中NF-κB p65活性有抑制作用。用乳酸預(yù)處理后的細(xì)胞，TNF-α和IL-6的蛋白質(zhì)水平顯著下降。免疫印跡分析表明，用乳酸預(yù)處理組的NF-κB p65水平顯著低于只用LPS處理的，相對(duì)于無(wú)LPS處理的組（空白對(duì)照組）無(wú)變化。這些結(jié)果表明，乳酸可以抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB的活性，進(jìn)而下調(diào)TNF-α和IL-6的產(chǎn)生。因此，可以得出結(jié)論，LA在RIMMVECs中起到了關(guān)鍵的抗炎作用。

2.3 乳酸菌的活性產(chǎn)物—耐消化酶對(duì)腸道炎癥的調(diào)控作用

Ménard等[16]將乳酸菌與革蘭氏陽(yáng)性菌共同培養(yǎng)，研究了乳酸菌分泌的代謝物對(duì)TNF-α釋放的影響以及相關(guān)的作用機(jī)制。他們從培養(yǎng)基中獲得短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve）的活性產(chǎn)物——耐消化酶，在炎癥條件下它通過(guò)跨膜（腸細(xì)胞單層膜）運(yùn)輸后發(fā)揮抗腸炎作用。LPS通過(guò)外周血單核細(xì)胞誘導(dǎo)TNF-α的分泌，B.breve的耐消化酶能穿越腸道屏障抑制TNF-α的產(chǎn)生。B.breve的耐消化酶能顯著抑制熒光標(biāo)記內(nèi)毒素（LPS-FITC）與急性單核白血病細(xì)胞（THP-1）的結(jié)合并通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)途徑抑制炎性因子的產(chǎn)生。

乳酸菌和宿主細(xì)胞間的聯(lián)系是多方面的，涉及宿主端的全部受體，宿主可識(shí)別細(xì)菌的多種效應(yīng)分子，這些效應(yīng)分子中大部分是細(xì)胞壁或細(xì)胞表面相關(guān)化合物及蛋白質(zhì)[17]。雖然益生菌發(fā)揮最大作用時(shí)需要與活細(xì)菌直接接觸，但是一些研究表明，乳酸菌分泌的可溶性因子也能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[18-20]。然而，乳酸菌的可溶性因子對(duì)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)機(jī)制還沒(méi)有得到完全了解。

3 乳酸菌DNA對(duì)腸道炎癥的調(diào)控作用研究

目前文獻(xiàn)報(bào)道，益生菌的保護(hù)作用可由自身DNA介導(dǎo)，且在抗炎過(guò)程中TLR9受體（Toll-like receptors，TLR）是必不可少的，活的益生菌對(duì)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的衰減不是必需的，因?yàn)闊o(wú)生存能力的乳酸菌也有同樣作用效果。

Hiramatsu等[21]對(duì)五種乳酸菌的基因組DNA的抗腸炎作用作了比較研究，這五種乳酸菌包括嗜酸乳桿菌（L.acidophilus），干酪乳桿菌（L.casei），加氏乳桿菌（L.gasseri），植物乳桿菌（L.plantarum）和羅伊氏乳桿菌（L.reuteri）。研究結(jié)果表明，嗜酸乳桿菌基因組DNA的抗腸炎作用低于其他菌株，不同乳酸菌基因組DNA的抗腸炎作用是不同的。五種乳酸菌的基因組DNA呈劑量依賴(lài)性地減少H2O2誘導(dǎo)IL-8的分泌并抑制H2O2誘導(dǎo)NF-κα/IκB-α體系的激活。研究結(jié)果表明，不同乳酸菌的基因組DNA對(duì)IL-8的抑制程度不同，相對(duì)于嗜酸乳桿菌，其他四種乳酸菌的基因組DNA對(duì)IL-8有更顯著的抑制效果。用脫氧核糖核酸酶（DNase）對(duì)五種乳酸菌的基因組DNA進(jìn)行處理后，發(fā)現(xiàn)五種乳酸菌對(duì)IL-8幾乎沒(méi)有抑制作用，說(shuō)明其對(duì)IL-8起抑制作用的有效物質(zhì)為其基因組DNA。此外，若抑制TLR9（細(xì)菌DNA的特定受體）的表達(dá)，便消除了乳酸菌基因組DNA對(duì)H2O2誘導(dǎo)IL-8分泌的抑制作用和乳酸菌基因組DNA對(duì)H2O2激活的NF-κα/IκB-α系統(tǒng)的抑制作用，表明TLR9在乳酸菌基因組DNA發(fā)揮抗腸炎作用中必不可少。

4 乳酸菌熱致死菌體對(duì)腸道炎癥的調(diào)控作用研究

在最近的報(bào)道中，Ueno等[7]對(duì)乳酸菌熱致死菌體對(duì)腸道炎癥的調(diào)節(jié)作用及其通過(guò)的信號(hào)途徑作了較詳細(xì)的研究。熱滅活的短乳桿菌（L.brevis）SBC8803能刺激熱應(yīng)激蛋白（HSP）和p38 MAPK磷酸化，調(diào)節(jié)TNF-α、IL-1β和IL-12的蛋白表達(dá)量，增強(qiáng)氧化應(yīng)激條件下的腸上皮屏障功能，維持腸道穩(wěn)態(tài)，從而減輕腸道炎癥程度。研究表明，熱滅活的L.brevisSBC8803菌體能誘導(dǎo)HSPs，促使p38 MAPK磷酸化而失活，使其無(wú)法對(duì)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行調(diào)控，從而降低轉(zhuǎn)錄因子對(duì)炎性因子基因的調(diào)控，進(jìn)而降低促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β等的產(chǎn)生。熱滅活的L.brevisSBC8803菌體也可預(yù)防氧化應(yīng)激情況下腸道組織的損傷，改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的腸道損傷并提高小鼠的生存率。熱滅活的L.brevisSBC8803有助于維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，并能治療腸道炎癥。在不利于益生菌生存的條件下，可以采用熱滅活乳酸菌的治療策略，因?yàn)闊釡缁畹娜樗峋w不需要定植也能發(fā)揮作用，這對(duì)人類(lèi)的健康也是有益的。

5 展望

乳酸菌作為一種益生菌，不僅在發(fā)酵工業(yè)中應(yīng)用廣泛，而且在抗腸炎作用中也發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。目前研究者已對(duì)乳酸菌的抗腸炎作用作了較為詳盡的研究，但仍需對(duì)乳酸菌的其他有效成分及更多類(lèi)型乳酸菌的作用機(jī)制作進(jìn)一步的研究。此外，有關(guān)乳酸菌S層蛋白對(duì)腸道炎癥的調(diào)節(jié)作用及其作用機(jī)制研究相對(duì)較少，闡明乳酸菌S層蛋白的抗腸炎作用，及其最佳作用劑量和調(diào)控機(jī)制將具有重要意義。篩選出具抗腸炎作用的乳酸菌菌體成分或代謝產(chǎn)物，并對(duì)其抗炎機(jī)制進(jìn)行研究也是未來(lái)研究方向之一。

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