靶控輸注氯胺酮抑制氣道高反應(yīng)患者氣管插管的半數(shù)有效效應(yīng)室濃度

稅昌中，蘇 虹，李 麗，王 蕓 (云南省紅河州第一人民醫(yī)院，云南 蒙自 661199)

臨床上，合并氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness，AHR)的患者比較常見(jiàn)，但病因繁多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，根治困難，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)［1］，此類患者麻醉期間容易發(fā)生支氣管痙攣、氣道阻塞、缺氧等情況并危及生命［2］。氯胺酮是舒張支氣管平滑肌的常用藥物之一，可緩解AHR［3］。目前，尚無(wú)其抑制AHR患者氣管插管半數(shù)有效血漿濃度(median effective effect-site concentration，EC50)的相關(guān)報(bào)道。本研究擬探討在靜脈靶控輸注(Target-Controlled Infusion，TCI)全身麻醉插管時(shí)，氯胺酮抑制 AHR所需要的EC50，為AHR患者的氯胺酮麻醉誘導(dǎo)用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象:本研究隨機(jī)選擇2013年1月～2013年12月間在本院TCI全身麻醉插管下行擇期手術(shù)的AHR患者60例，年齡18～59歲，男27例，女33例，ASA I～Ⅲ級(jí)，BMI 18.5～23.9 kg/m2。其中24例有慢支炎病史，12例合并肺氣腫病史，18例1周前有呼吸道感染史，6例有哮喘病史，肝腎功能、心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)異常，未在妊娠或哺乳期，未合并低蛋白血癥。患者術(shù)前戒煙1周以上，經(jīng)抗炎、解痙、平喘等治療，積極預(yù)防和控制呼吸道炎性反應(yīng)，改善氧合，無(wú)支氣管收縮體征及缺氧癥狀，術(shù)前支氣管激發(fā)試驗(yàn)(bronchial provocation test，BPT)陽(yáng)性?；颊唠S機(jī)分成靶控輸注氯胺酮試驗(yàn)組(A組)和對(duì)照組(N組)，各組30例。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 AHR確診及緩解標(biāo)準(zhǔn):麻醉誘導(dǎo)期，患者氣管插管后氣道壓力增高(＞15 cm H2O)，加深麻醉未下降并持續(xù)1 min以上，排除氣管插管反應(yīng)、氣管導(dǎo)管機(jī)械性阻塞、氣胸、反流誤吸、肺水腫及肺栓塞等因素，肺部聽(tīng)診存在哮鳴音或呼吸音消失(沉默肺、寂靜肺)，或SpO2持續(xù)性下降，或PETCO2下降、波形改變，確診支氣管痙攣。緩解指征有:哮鳴音消失，氣道壓力逐漸下降，SpO2逐漸恢復(fù)正常［4］。緩解分級(jí):Ⅰ級(jí):雙肺散在性大量哮鳴音，氣道壓力＞20 cm H2O，SpO2低于術(shù)前;Ⅱ級(jí):雙肺局限性哮鳴音，氣道壓力＞20 cm H2O，SpO2低于術(shù)前;Ⅲ級(jí):哮鳴音消失，氣道壓力逐漸下降，SpO2逐漸恢復(fù)正常。

1.3 麻醉方法:患者術(shù)前常規(guī)禁食、禁飲，未用術(shù)前藥，入手術(shù)室后留置20號(hào)靜脈套管針，以150～200 ml/h速率靜脈輸注復(fù)方氯化鈉注射液10 ml/kg，采用BeneView T8型多功能心電監(jiān)測(cè)儀(邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)監(jiān)測(cè) ECG、SpO2、NIBP、RR、ETCO2及 BIS值。A 組患者采用威利方舟TCI-Ⅲ雙通道輸注泵血漿靶控異丙酚(批號(hào):1206224，四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司)，采用Marsh藥代動(dòng)力學(xué)模型，效應(yīng)室濃度(The effect compartment concentration，Ce)為3.0 μg/ml。血漿靶控瑞芬太尼(批號(hào):6121024，湖北宜昌人福藥業(yè)股份有限公司)，采用Minto藥代動(dòng)力學(xué)模型，效應(yīng)室濃度(Ce)為3.1 ng/ml［5］。待患者意識(shí)消失(睫毛反射消失和對(duì)言語(yǔ)指令無(wú)反應(yīng))，立即靜脈滴注維庫(kù)溴銨(批號(hào):12121922，浙江仙琚制藥股份有限公司)0.1 mg/kg。A組患者在麻醉誘導(dǎo)后6 min時(shí)開(kāi)始血漿靶控氯胺酮(批號(hào):121222，福建古田藥業(yè)有限公司)，采用Domino藥代動(dòng)力學(xué)模型，初始藥血漿靶濃度 (The initial target plasma concentration of drug，Cp)為1.0 μg/ml［6-7］。當(dāng)上述藥物Cp與Ce基本平衡時(shí)(麻醉誘導(dǎo)時(shí)間＞7 min后)，且BIS值為40～50時(shí)行氣管插管(ID 7.5#，駝人牌)，如果60 s內(nèi)未一次性氣管插管成功或發(fā)生插管心血管反應(yīng)側(cè)剔除該病例。采用麻醉呼吸機(jī)(Drager Fabius Trio)行容量控制模式，潮氣量為8 ml/kg，呼吸頻率10～12次/min，吸呼比例為1∶2，氧流量1 L/min。N組除不血漿靶控氯胺酮外，其余同A組。

發(fā)生氣管插管心血管反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn):患者出現(xiàn)嗆咳、體動(dòng)、流淚，收縮壓高于誘導(dǎo)前15%或HR＞90次/min且持續(xù)時(shí)間＞15 s。在氣管插管過(guò)程中，當(dāng)平均動(dòng)脈壓降 ＜60 mm Hg(1 mm Hg=0. 1333 kPa)或其下降幅度＞誘導(dǎo)前基礎(chǔ)值的30%并持續(xù)1 min以上時(shí)，靜脈注射麻黃堿6 mg;HR＜40次/min時(shí)，靜脈注射阿托品0.5 mg?；颊呷魵夤懿骞芎? min仍存在支氣管痙攣，靜脈滴注氯胺酮0.75 mg/kg［8］，如果不緩解，用沙丁胺醇對(duì)準(zhǔn)氣管導(dǎo)管內(nèi)5～10撳吸入或腎上腺素皮下注射或異丙腎上腺素霧化吸入，其他如靜滴氫化可的松1～3 mg/kg、氨茶堿0.125～0.25 g、異丙嗪 25～50 mg視病情給藥直至緩解。

1.4 氯胺酮EC50的測(cè)定:根據(jù)臨床常用劑量及文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，結(jié)合預(yù)期試驗(yàn)結(jié)果，把氯胺酮初始Cp設(shè)定為1.0 μg/ml。氯胺酮Cp按序貫法確定［9］:患者發(fā)生AHR，則下一病例采用高一級(jí)濃度，否則采用低一級(jí)濃度，Cp濃度梯度為0.25 μg/ml，患者的血漿靶濃度由上一個(gè)患者的AHR決定。

1.5 觀察指標(biāo):圍術(shù)期將多功能心電監(jiān)測(cè)儀、麻醉機(jī)與Do-Care麻醉臨床信息系統(tǒng)V5.0(麥迪斯頓科技公司)連接，記錄患者生命體征及氣道壓，數(shù)據(jù)采集點(diǎn)為:患者入室10 min后靜息狀態(tài)下(T0)、氣管插管后 1、2、3 min(T1、T2、T3)的 HR、SpO2、SBP、DBP、ETCO2、Paw(Airway pressure)，并觀察是否發(fā)生氣管插管心血管反應(yīng)，由另外一名不實(shí)際操作的輔助麻醉醫(yī)師記錄數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Dixon法［9］計(jì)算氯胺酮抑制AHR患者氣管插管的EC50及其 95%可信區(qū)間，(CI:EC50-1.96SEC50，EC50+1.96SEC50)，半數(shù)效量序貫法公式如下:

其中，x指血漿靶控濃度對(duì)數(shù)，n指患者合計(jì)數(shù)，p指抑制氣管插管反應(yīng)的有效率，d指兩相鄰濃度對(duì)數(shù)的差值。

2 結(jié)果

2.1 一般情況:兩組患者的年齡、BMI(kg/m2)、ASA分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 所有患者均未發(fā)生氣管插管心血管反應(yīng):兩組患者Paw、T2時(shí)SBP和SpO2、T3時(shí)ETCO2和SpO2比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余各時(shí)點(diǎn)數(shù)據(jù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說(shuō)明A組Paw降低與運(yùn)用氯胺酮有關(guān)，同氣管插管反應(yīng)無(wú)關(guān)。見(jiàn)表2。

2.3 靶控輸注氯胺酮抑制AHR氣管插管的EC50及其95%CI分別為 1.13 μg/ml和 0.97～1.28 μg/ml。A 組患者氯胺酮抑制AHR所需要的EC50見(jiàn)圖1。

表1 兩組患者的一般情況比較(n=30)

表2 兩組患者插管前后生命征變化比較(n=30，±s)

表2 兩組患者插管前后生命征變化比較(n=30，±s)

注:①P＜0.05;②P＞0.05

項(xiàng)目 組別 T0 T1 T2 T3 HR(次/min) A組 65.77±7.94② 61.6±8.35② 61.83±8.71② 60.90±7.85②N組 66.47±9.67② 61.47±7.42② 62.87±7.33② 61.23±4.88②t-0. 3060.065 -0.497 -0.197 P 0.76② 0.948② 0.621② 0.844②SpO2(%) A組 95.03±0.85② 99.53±0.57② 99.53±0.68① 99.47±0.57①N組 95.00±0.64② 99.33±0.80② 98.73±1.05① 99.03±0.93①t 0. 1711. 1123. 5052.178 P 0.865② 0.271② 0.001① 0.034①SBP(mm Hg) A組 133.30±9.47② 100.17±16.01② 100.13±9.63① 103.50±5.11②N組 130.43±9.83② 104.67±16.85② 109.30±10.62① 104.33±7.55②t 1.15 -1.06 -3.503 -0.5 P 0.255② 0.293② 0.001① 0.619①DBP(mm Hg) A組 78.37±10.96② 50.77±9.68② 52.30±6.30② 53.53±5.84②N組 75.97±13.18② 54.70±13.98② 55.67±8.41② 54.13±7.73②t-0.767 -1.267 -1.755 -0.339 P 0.446② 0.21② 0.085② 0.736②Paw(cm H2O) A組 - 15.43±4.70① 15.50±4.50① 14.80±3.81①N組 - 24.20±2.75① 24.20±2.75① 24.27±2.48①t--8.955 -9.037 -11.412 P-0.000① 0.000① 0.000①ETCO2(mm Hg) A組 - 30.03±3.93② 29.57±3.76② 28.83±3.61①N組 - 30.73±4.62# 31.30±4.11② 32.17±3.71①t-0.632 -1.701 -3.529 P-0.53② 0.094② 0.001①

3 討論

AHR又稱支氣管高反應(yīng)性(bronchial hyperresponsiveness，BHR)，因患者氣道刺激閾低，當(dāng)其受到物理、化學(xué)、生物等物質(zhì)刺激后，支氣管平滑肌過(guò)度收縮所致氣道狹窄，表現(xiàn)為氣道阻力異常增高，肺通氣功能下降的一種現(xiàn)象。AHR與氣道炎癥、氣道重塑、氣道平滑肌彈性負(fù)荷改變、神經(jīng)功能及免疫調(diào)節(jié)異常等有關(guān)，多見(jiàn)于哮喘患者，另外在呼吸道感染、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病、慢支炎、肺氣腫、過(guò)敏癥等患者中也會(huì)出現(xiàn)［10］。手術(shù)期間，即使AHR患者術(shù)前呼吸道癥狀控制良好，若麻醉誘導(dǎo)等處理不當(dāng)仍會(huì)誘發(fā)支氣管痙攣，影響肺通氣和氧合功能，導(dǎo)致缺氧或二氧化碳潴留，危及生命［11］。

圖1 A組患者氯胺酮抑制AHR所需要的EC50(n=30)

臨床上，氯胺酮是唯一具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和麻醉作用的常用麻醉藥，可解除支氣管平滑肌痙攣，增強(qiáng)肺順應(yīng)性，減輕呼吸道阻力，其靜脈滴注30 s內(nèi)發(fā)揮作用，約1 min達(dá)峰值［12-13］。據(jù)報(bào)道［14］，其松弛支氣管平滑肌的作用與興奮交感神經(jīng)、抑制迷走神經(jīng);增加內(nèi)源性兒茶酚胺釋放，作用于β2受體;拮抗組胺;與抑制氣道炎癥防止組織損傷，抑制電壓依賴性鈣通道，開(kāi)放鉀通道，增加cAMP濃度，抑制PKC信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)等相關(guān)，但機(jī)制尚不明確。

麻醉誘導(dǎo)期，為避免AHR患者發(fā)生支氣管痙攣，Ie k認(rèn)為［15］氣管插管前維持足夠的麻醉深度很重要。本文結(jié)果證實(shí)，所有患者均未發(fā)生氣管插管心血管反應(yīng)，說(shuō)明發(fā)生支氣管痙攣的病例與其合并AHR有關(guān)，與實(shí)施的麻醉深度無(wú)關(guān)。因此，對(duì)于合并AHR的患者選擇合適的氯胺酮Ce既能加深麻醉又可松弛支氣管平滑肌，可有效量化控制支氣管痙攣。

綜上所述，患者在AHR緩解期間行全身麻醉插管時(shí)，氯胺酮抑制AHR所需要的 EC50為1.13 μg/ml，95%可信區(qū)間(CI)為 0.97～1.28 μg/ml。

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