他克莫司治療兒童難治性腎病綜合征臨床療效分析

溫紅輝，郭麗莉，劉捷裕，姚海峰 (廣東省增城市婦幼保健院，廣東 增城 511300)

腎病綜合征在兒童時期泌尿系統(tǒng)常見疾病，其病因及發(fā)病機制至今尚不明確，1982年我國的調(diào)查顯示腎病綜合征占同期住院泌尿系統(tǒng)疾病患兒的21%。目前治療原發(fā)性腎病綜合征的主要藥物為糖皮質(zhì)激素，臨床實踐證明激素是能誘導(dǎo)蛋白尿消失的有效藥物，但應(yīng)用激素有某些不良反應(yīng)如感染、電解質(zhì)紊亂等，而且尚未解決兒童腎病復(fù)發(fā)的問題。兒童難治性腎病綜合征(SRNS)包括激素抵抗、激素依賴和(或)頻復(fù)發(fā)，是臨床上治療腎病最棘手的問題，為減少復(fù)發(fā)，需應(yīng)用較長時間的糖皮質(zhì)激素同時加用免疫抑制劑，以誘導(dǎo)緩解。本研究通過FK506與激素聯(lián)合治療兒童SRNS，對治療前后對比觀察，為臨床治療兒童SRNS提供新的治療方法，國外亦有對他克莫司治療SRNS的一些報道［1］?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:2011年1月～2012年12月期間我院住院難治性腎病綜合征患兒40例，入選40例患兒均符合2000年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制訂的《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》［2］。臨床分型:單純型24例，腎炎型16例，其中男27例，女13例，男女比例2.08∶1;起病年齡最小1.0歲，最大13.2歲，平均(5.1±3.5)歲，隨機分為治療組(A組)和對照組(B組)，每組20例，兩組患兒年齡、性別、臨床分型的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2.1 腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］:具備下述表現(xiàn)者，即診斷為腎病綜合征單純型:①大量蛋白尿:尿蛋白定性≥(+++)，定量≥50 mg/(kg·d)持續(xù)2周以上;②低蛋白血癥:血漿白蛋白＜30 g/L;③高脂血癥:血漿膽固醇≥5.7 mmol/L;④不同程度的水腫。具備上述表現(xiàn)者，如有下述表現(xiàn)之一，則診斷為腎病綜合征腎炎型。①血尿:2周內(nèi)3次尿檢離心尿紅細(xì)胞≥10/hp;②高血壓:學(xué)齡兒童≥130/90 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa)學(xué)齡前兒童≥120/890 mm Hg(16.0/10.7 kPa);③氮質(zhì)血癥:血尿素氮(BUN)＞10.70 mmol/L;④持續(xù)低補體血癥(血補體C3下降)。

1.2.2 難治性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］:①激素敏感型頻繁復(fù)發(fā):以潑尼松定量治療≤8周尿蛋白轉(zhuǎn)陰，病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次或者1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次。②激素耐藥型:以潑尼松定量治療8周尿蛋白仍陽性者。③激素依賴型:對激素敏感，但減量或停藥1個月內(nèi)復(fù)發(fā)，重復(fù)2次以上者。

1.3 治療方案:A組:潑尼松起始劑量1～1.5 mg/(kg·d)，服用8周后逐漸減量，每2～4周遞減2.5～5 mg，6個月后，隔天5 mg維持，12個月后停用。FK506劑量0.1～0.15 mg/(kg·d)分2次于餐前1 h服用，連續(xù)6個月，服用2周后檢測FK506全血藥物濃度1次，以后每個月檢測FK506血藥濃度1次，有效血藥濃度維持在5～12 ng/ml，根據(jù)FK506血藥濃度調(diào)整劑量，當(dāng)FK506血藥物濃度＜5 ng/ml或＞12 ng/ml，可在原劑量基礎(chǔ)上增加或減小0.025～0.05 mg/(kg·d)，6個月后逐漸減量。B組:環(huán)磷酰胺(CTK)8～12 mg/(kg·d)，每2周連續(xù)應(yīng)用2天，或每月1次靜脈注射，每次500～750 mg/m2，累積量最大120 mg/kg，潑尼松用法與A組相同。觀察治療前后24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及血肌酐的變化。

1.4 療效判定:①安全緩解:FK506治療12周后，血常規(guī)、實驗室檢查及尿檢完全正常;②部分緩解:臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)，尿蛋白陽性＜(+++);③未緩解:臨床癥狀和體征無好轉(zhuǎn)，尿蛋白≥(+++)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析:采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間差異比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較:40例SRNS經(jīng)聯(lián)合治療，6個月后逐步減量，總療程1年，A組完全緩解為13例，部分緩解5例，未緩解2例;B組完全緩解7例，部分緩解6例，未緩解7例;A組總有效率90.0%，B組總有效率65.0%。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=23.12，P ＜0.01)。顯效時間19～52 d，F(xiàn)K506 治療的有效血藥濃度為(7.2±2.6)μg/L。

2.2 實驗室檢查:兩組患兒治療前后實驗室檢查指標(biāo)見表1。

表1 兩組治療前后尿蛋白定量、血清白蛋白及血肌酐的變化(±s)

表1 兩組治療前后尿蛋白定量、血清白蛋白及血肌酐的變化(±s)

注:治療前后比較，P＜0.01

組別 指標(biāo) 治療前 治療后1個月 治療后3個月 治療后6個月 F值 P值A(chǔ)組 尿蛋白(g/d) 7.40±3.59 4.28±2.45① 1.85±0.90① 0.63±0.48①472.86 0.000血清白蛋白(g/L) 23.80±4.84 30.29±3.78① 39.45±5.04① 44.86±2.39① 83.50 0.000血肌酐(μmol/L) 93.90±20.49 94.77±16.07 103.83±20.73 101.67±32.98 0.42 0.5200 B組 尿蛋白(g/d) 6.86±2.67 4.36±2.66① 3.764±2.67② 3.35±1.79② 204.30 0.000血清白蛋白(g/L) 22.85±4.91 28.75±3.22① 33.16±5.05② 34.23±4.37② 12 0.15 0.000血肌酐(μmol/L) 96.50±20.61 95.65±15.51 109.47±23.61 108.31±23.69 0.70 0.4067

3 討論

他克莫司(Tacrolimus.FK506)是1984年首次從日本筑波地區(qū)土壤中鏈霉菌株的代謝產(chǎn)物中提純的一種大環(huán)內(nèi)酯類強效免疫抑制劑，具有強大免疫功能。FK506在臨床主要用于治療自身免疫性疾病，有研究表明［3］，F(xiàn)K506的免疫抑制作用的機制是通過FK506與FKBP結(jié)合后，復(fù)合物FK506-FKBP表現(xiàn)出與CalAineurin的高度親合性，明顯抑制磷脂酶活性，阻斷鈣離子內(nèi)流，從而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降，使得激活的T細(xì)胞核因子不能去磷酸化，使轉(zhuǎn)錄IL-2、IL-2R、IFN-r等的基因受到阻遏，抑制T細(xì)胞G0期向G1期轉(zhuǎn)化，從而抑制T細(xì)胞的增生，特別是抑制CD4的活化及增生，阻止IL-2對肝再生的抑制作用，減輕腎小球基膜上電荷的作用;還可以抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細(xì)胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對其他炎性反應(yīng)細(xì)胞的吸引。這種雙重抑制作用，使FK506不僅可用于防止免疫反應(yīng)的發(fā)生，還可用于治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病。另一方面，F(xiàn)K506通過抑制T細(xì)胞衍生生長因子而影響B(tài)細(xì)胞生長和抗體形成，最終引起免疫抑制而達成治療腎小球疾病的目的。

兒童難治性腎病綜合征是腎病治療中最棘手的問題，大量蛋白尿是SRNS的主要特征，與腎小球濾過膜的通透性異常有關(guān);腎小管上皮細(xì)胞重吸收原尿中的蛋白質(zhì)，對尿蛋白的形成也有一定的影響。腎病綜合征患兒長期大量蛋白尿會引起系膜細(xì)胞增生和系膜基質(zhì)增，導(dǎo)致腎小球硬化;大量蛋白質(zhì)會造成腎小管缺氧，引起腎小管細(xì)胞損傷，加重病情的惡化。臨床上應(yīng)用長時間的激素治療有諸多不良反應(yīng)，如感染、高凝狀態(tài)、電解質(zhì)紊亂等，不利于兒童生長發(fā)育，臨床上多需加用免疫抑制劑治療。1990年首次報道使用FK506成功治療1例19個月的SRNS患兒;20世90年代中期起，國外有少數(shù)報道應(yīng)用FK506治療不同病理類型的腎病綜合征患兒，取得較好療效［4-5］。文獻報道，SRNS患兒應(yīng)用激素加CTX治療無效后改用 FK506加激素治療6.0±10.5個月時緩解率為64.7%，24.0±10.5個月緩解率 84%［6］。本研究顯示，SRNS患兒經(jīng)治療A組有效率90.0%，B組有效率65.0%。差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=23.12，P＜0.01)，A組治療6個月后尿蛋白定量下降程度及血清白蛋白升高程度均優(yōu)于B組(P＜0.01)，血肌酐水平表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明應(yīng)用FK506治療能明顯減小蛋白尿，提高血漿蛋白水平，減小高凝狀態(tài)，改善腎功能，是治療兒童難治性腎病綜合征有效藥物，與文獻報道相似［7］。

總之，F(xiàn)K506是一種極具潛力的強效的新型免疫抑制劑，治療SRNS具有緩解時間短，緩解率高的特點，有良好效果，正在逐步取代CTX、CsA，極有可能成為治療兒童腎病綜合征的有效方法。

［1］ Chen M，Li H，Li X Y，et al.Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephtotic idiopathic membranous nephropathy:a multicenter randomized controlled trail［J］.Am J Med Sci，2010，339(3):233.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會兒科分會腎臟病學(xué)組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療［J］.中華兒科雜志，2011，39(12):746.

［3］ 劉光陵，夏正坤，高遠賦.臨床小兒腎臟病學(xué)［M］.上海:第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2004:265-268.

［4］ Siha MD，Macleod R，RigbyE，et al.Treatment of severe steroid-dependent nephrotic syndrome(SDNS)in children with tacrolimus［J］.Nephrol Dial Transplant，2006，21(7):1848.

［5］ Choudh S ，Bagga A，Hari P，et al.Efficacy and safety of Tacrolimus versus cyclosporine in children with steroid-resistant nephrotic syndrome:a randmized controlled trial［J］.Am J Kidey Dis，2009，53(5):760.

［6］ Culati S ，Prasad N，Sharma RK，et al.Tacrolimus:a new therapy for steroid-resistant nephritic syndrome inchildren.Nephrol Dial Transplant，2008，23(3):910.

［7］ 李紅梅，施向東.他克莫司治療激素抵抗性腎病綜合征［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(22):3871.