T1期高級別尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素分析

楊新選 馬炳超

在中國，膀胱腫瘤的發(fā)病率居泌尿生殖系腫瘤的第一位。約75%～95%的患者初次就診時膀胱腫瘤局限于黏膜 （Ta或 CIS）或黏膜下層（T1）［1］。表淺性膀胱腫瘤多發(fā)、高復(fù)發(fā)的特性是膀胱腫瘤研究和臨床治療的難點和熱點。腫瘤病理分級一直被認(rèn)為是判斷膀胱腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)之一，2004年WHO對膀胱腫瘤的病理分級國際腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)做了調(diào)整［2］。我國逐漸采用了2004年的膀胱腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)。

在既往病理分級中，T1G3是膀胱腫瘤研究的熱點，因這類患者膀胱腫瘤分期處于早期，而腫瘤病理分級惡性程度高，如何判斷這類患者的預(yù)后，如何管理這類患者一直困擾著我們。關(guān)于T1期高級別尿路上皮癌患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)，其危險因素是什么，如何預(yù)測這類患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)，目前研究尚不多見。本研究對咸陽市第一人民醫(yī)院2007年1月至2011年12月間收治的T1期高級別尿路上皮癌進行了隨訪研究，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、一般資料

收集咸陽市第一人民醫(yī)院2007年1月至2011年12月間病理證實為高級別膀胱腫瘤的T1期患者84例，其中獲完整隨訪的患者共78例，男67例，女11例，年齡42～73歲（平均64.36歲），隨訪2～7年。所有患者均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT），術(shù)后規(guī)律絲裂霉素20mg膀胱灌注?；颊咝g(shù)后病理切片由2位病理科醫(yī)師單獨閱片、診斷。對患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤數(shù)目（單發(fā)、多發(fā)）、腫瘤大小、術(shù)后復(fù)發(fā)病例數(shù)和復(fù)發(fā)時間等進行隨訪。以每日吸煙10支，連續(xù)吸煙12月記為有吸煙史。患者一般情況見表1。

表1 T1期高級別尿路上皮癌患者基本情況

二、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，所有計數(shù)資料以百分比（%）表示，相關(guān)性分析采用χ2檢驗，以P＜0.05作為統(tǒng)計學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié) 果

84例患者中獲得完整病例資料者78例，失訪6例。隨訪期間，2例死于其他疾病，27例患者術(shù)后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率34.6%，其中有19例患者在首次手術(shù)治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)。27例復(fù)發(fā)者中有25例接受了TURBT，2例接受了根治性膀胱全切術(shù)。78例患者中吸煙患者46例，約58.97%，均為男性，其中45.7%（21／46）出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。術(shù)后復(fù)發(fā)并最終接受根治性膀胱全切回腸膀胱術(shù)的2例男性患者，第一次手術(shù)時均為多發(fā)，且腫瘤直徑≥3cm，其中1例56歲，有長達(dá)30年吸煙史，每日吸煙30支。T1期高級別尿路上皮癌患者二分類Logistic回歸模型分析結(jié)果（LR檢驗）見表2。

表2 T1期高級別尿路上皮癌患者二分類Logistic回歸模型分析結(jié)果（LR檢驗）

討 論

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，絕大多數(shù)為尿路上皮癌，由于膀胱腫瘤的生物多樣性，臨床及科研工作者一直在尋找能夠準(zhǔn)確判定腫瘤性質(zhì)和預(yù)后的有效指標(biāo)，其中腫瘤病理分級被認(rèn)為在判斷預(yù)后方面起關(guān)鍵作用，這也是為什么2004年WHO將自1973年啟用的G1、G2、G3表示膀胱腫瘤的高、中、低分化修改為低級別和高級別尿路上皮癌表達(dá)（低級別、高級別尿路上皮癌與G1、G2、G3不是簡單的對等關(guān)系），其目的是期望能夠應(yīng)用新的膀胱腫瘤病理分級方法更準(zhǔn)確地判斷預(yù)后。但就目前而言，這兩種病理分級模式孰優(yōu)孰劣，還是存在很大爭議［3-7］。

膀胱腫瘤的大小、數(shù)目、分期及病理分級與患者病情的進展有著密切的關(guān)系，其中臨床分期、病理分級與患者疾病進展關(guān)系尤為密切，高分期、高分級的膀胱腫瘤發(fā)生疾病進展的風(fēng)險要高于低分期、低分級腫瘤。在分期與分級這兩個因素中，膀胱腫瘤的病理分級因評價指標(biāo)客觀，可能是更為重要的預(yù)測因素。既往研究顯示，T1G3膀胱腫瘤患者預(yù)后多變，從病理分級角度看，這類患者更應(yīng)該采取積極的治療手段，如根治性膀胱全切，但從患者的臨床分期角度看，這類患者采用TURBT較為合適，因此針對T1G3患者的治療方式的選擇一直未有達(dá)成共識。膀胱腫瘤病理分級已由G1～G3改為高級別、低級別尿路上皮癌，但關(guān)于T1期高級別尿路上皮癌的治療方式選擇、預(yù)后判定等研究的相關(guān)文獻較少［8］。本研究顯示，在單因素分析中，腫瘤大小和吸煙史在影響復(fù)發(fā)方面是有統(tǒng)計學(xué)意義的，在多因素分析中，腫瘤多發(fā)、腫瘤大小及吸煙史都是影響腫瘤復(fù)發(fā)的因素。我們的研究結(jié)果說明，即使在T1期高級別尿路上皮癌患者中，腫瘤是否多發(fā)、腫瘤＜3cm或≥3cm及有無吸煙史仍然是影響患者預(yù)后的重要因素。由于根治性膀胱全切嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，但考慮到上述因素對T1G3高復(fù)發(fā)率的影響，對于多發(fā)膀胱腫瘤、單個腫瘤≥3cm及吸煙史較長的患者應(yīng)考慮更為積極的治療方案。

歐洲癌癥治療研究組織（European Organiza-tion for Research and Treatment of Cancer，EORTC）通過對2 596例患者（既未做二次電切，也未行BCG治療）的隨訪，將非肌層浸潤性膀胱乳頭樣瘤的高危因素歸納為腫瘤大小、既往復(fù)發(fā)、腫瘤分期、是否合并原位癌、腫瘤數(shù)量及腫瘤分級（G1、G2、G3）［9］。本研究結(jié)果也再一次證實了上述結(jié)論，入選患者是T1期高級別尿路上皮癌，其中多發(fā)腫瘤及腫瘤≥3cm對膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的影響有顯著性差異。本研究結(jié)果間接說明，高級別尿路上皮癌與G3對膀胱腫瘤患者復(fù)發(fā)都有著同樣的預(yù)示價值。

吸煙被認(rèn)為是膀胱腫瘤最重要的危險因素，大約50%膀胱腫瘤患者均有吸煙史［10-11］。但只有很少一部分研究探討吸煙與臨床患者預(yù)后的關(guān)系。Fleshner等［12］研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)時還在吸煙的患者比已戒煙的患者復(fù)發(fā)得更快，無復(fù)發(fā)生存也有明顯下降（HR：1.4，95%CI：1.03～1.91，P＝0.03），但這項研究的戒煙患者數(shù)較少。Serretta等［13］的研究顯示無論吸煙量和是否戒煙，長期吸煙患者的復(fù)發(fā)率更高。Aveyard等［14］回顧性分析了15項相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)有吸煙史和現(xiàn)在仍在吸煙的膀胱腫瘤患者的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率要高于不吸煙患者。盡管只在其中的三項研究中顯示這一差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這也從另一個角度說明由于受研究質(zhì)量的限制、人口的差異和計算方法等不同，吸煙對膀胱腫瘤患者預(yù)后的影響難有準(zhǔn)確的意見。

Lammers等［15］對718例膀胱腫瘤患者展開了2.5年隨訪的前瞻性研究，了解吸煙對膀胱腫瘤患者無復(fù)發(fā)生存的影響。研究者將患者分為既往吸煙、現(xiàn)在吸煙和不吸煙3組。在單因素分析中，男性患者（P＝0.020）、既往有復(fù)發(fā)史（P＜0.003）、多發(fā)腫瘤（P＜0.004）、有膀胱內(nèi)治療史（P＝0.037）、既往有吸煙史和現(xiàn)在吸煙（P＝0.005）的患者無復(fù)發(fā)生存均明顯縮短。在多因素分析中，既往有復(fù)發(fā)史、多發(fā)腫瘤和吸煙狀態(tài)對預(yù)測無復(fù)發(fā)生存有意義。研究者未對患者的預(yù)后做進一步研究。Lammers等認(rèn)為，在預(yù)測膀胱腫瘤復(fù)發(fā)方面，除了既往有復(fù)發(fā)史、多發(fā)腫瘤以外，既往有吸煙及手術(shù)時仍在吸煙的患者復(fù)發(fā)時間要較非吸煙者早得多。本研究單因素卡方檢驗和多因素分析的結(jié)果均顯示吸煙對預(yù)測T1期高級別尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)均有重要意義，這提示我們在臨床工作中需重視吸煙對膀胱腫瘤的影響及危害。

此外，既往有吸煙史、手術(shù)時戒煙對患者預(yù)后有無影響？Tao等［16］對18 244例男性大樣本人群中1 632例腫瘤患者進行了調(diào)查，了解這類患者在腫瘤診斷后是否戒煙與死亡風(fēng)險間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者診斷腫瘤后繼續(xù)吸煙的死亡風(fēng)險比診斷后戒煙患者高59%（95%CI：36～86），其中膀胱腫瘤確診后仍吸煙與戒煙的HR：2.95，95%CI：1.09～7.95。研究者認(rèn)為即使在腫瘤確診后戒煙依然能降低患者死亡風(fēng)險。盡管本研究缺乏這方面的研究結(jié)果，但從上述研究我們可以發(fā)現(xiàn)，即使是在診斷時才戒煙仍可極大降低患者的術(shù)后死亡率。

本研究尚存在一些不足，由于受患者樣本量的限制，研究未對吸煙的量做進一步分層處理，使結(jié)果不夠細(xì)致，此外本研究只是對高?；颊哌M行了研究，吸煙對低?；颊叩挠绊懮胁磺宄?，本研究也沒有涉及被動吸煙和其他相關(guān)因素。這需要今后進一步總結(jié)資料，擴大樣本量，以獲得更科學(xué)的研究結(jié)果。

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