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    雄激素非依賴性前列腺癌的中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療探討

    2014-12-01 01:21:25賈曉玲等
    云南中醫(yī)中藥雜志 2014年10期
    關(guān)鍵詞:雄激素前列腺癌

    賈曉玲等

    關(guān)鍵詞:前列腺癌;雄激素;非依賴

    中圖分類號:R737文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號:1007-2349(2014)10-0091-03

    在歐美國家中,前列腺癌發(fā)病率已超過肺癌列居第一位,在我國,隨著人口老齡化檢測水平的提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變等諸多因素,發(fā)病率呈上升趨勢,在全球范圍內(nèi),前列腺癌位居男性惡性腫瘤發(fā)病率的第2位,僅次于肺癌[1]。前列腺癌的早期階段是雄激素依賴的,但是經(jīng)過12~18個(gè)月其對雄激素產(chǎn)生耐藥,逐漸進(jìn)展為AIPC,病情不斷惡化,成為臨床治療的難點(diǎn)。下面就目前的中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療做一綜述。

    1中醫(yī)治療

    腫瘤細(xì)胞的兩大特征是細(xì)胞周期異常和細(xì)胞轉(zhuǎn)移,細(xì)胞周期異常與腫瘤細(xì)胞的增殖有關(guān)[2],細(xì)胞轉(zhuǎn)移則與腫瘤細(xì)胞的種植、遷移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。近年來在針對AIPC這一難治性疾病時(shí),中醫(yī)在單藥提取物及中藥復(fù)方兩個(gè)方面的研究較多。通過多方面研究發(fā)現(xiàn)中藥在阻滯AIPC腫瘤細(xì)胞周期和抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮了一定的優(yōu)勢。

    11單藥提取物

    111薄荷醇TRPM8可以編碼一種Ca+通道蛋白,薄荷醇是TRPM8的特異性激動(dòng)劑。在實(shí)驗(yàn)中薄荷醇可以通過刺激TRPM8高表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca+內(nèi)流,使Ca+穩(wěn)態(tài)紊亂,從而減少AIPC細(xì)胞DU-145的數(shù)量[3]。王永志等[4]也發(fā)現(xiàn)薄荷醇可以將AIPC細(xì)胞DU-145周期阻滯于G0/G1期,并且抑制DU-145細(xì)胞的遷移。

    112鹽酸川芎嗪PC-3細(xì)胞株是AIPC轉(zhuǎn)移灶的細(xì)胞,而鹽酸川芎嗪可以通過對PC-3細(xì)胞株的干預(yù)而達(dá)到治療腫瘤的目的。大量的研究表明腫瘤細(xì)胞在進(jìn)入血液后會激活血液的凝血機(jī)制,導(dǎo)致腫瘤癌栓形成,進(jìn)一步誘導(dǎo)血液高凝[5]。王生等[6]用實(shí)驗(yàn)闡述了川芎嗪通過干預(yù)引起腫瘤細(xì)胞高凝狀態(tài)的因子,而改善腫瘤介導(dǎo)的高凝狀態(tài)。另外也有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)鹽酸川芎嗪作用48 h時(shí),PC-3細(xì)胞的IC50是25 mg/mL,當(dāng)作用72h時(shí),PC-3細(xì)胞的IC50是2 mg/mL,這就說明鹽酸川芎嗪治療AIPC的機(jī)制是能有效的直接抑制PC-3細(xì)胞的增殖,增加其凋亡,且具有明顯的時(shí)間和劑量依賴性。本研究還發(fā)現(xiàn)用鹽酸川芎嗪處理PC-3細(xì)胞之后Akt及P-Akt的蛋白水平明顯下降,這說明P13k/Akt信號通路參與AIPC發(fā)生發(fā)展的調(diào)控,因此鹽酸川芎嗪的抗AIPC作用是抑制Akt的活性,從而下調(diào)其下游信號通路,達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[7]。

    113苦參堿B淋巴細(xì)胞瘤-2基因簡稱Bcl-2,是細(xì)胞凋亡研究中最受重視的癌基因之一[8],Bc1-2蛋白和Bax蛋白均屬于Bc1-2家族,前者是抗凋亡蛋白,后者是促凋亡蛋白,二者蛋白水平的高低與凋亡調(diào)控直接相關(guān)[9],Bcl-2可以通過抑制細(xì)胞凋亡,延長細(xì)胞生存期參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[10~11]。caspase3是參與細(xì)胞凋亡的蛋白酶[12]通過對AIPC的病因機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)在AIPC細(xì)胞株中Bcl-2的表達(dá)是降低的[13],Bcl-2低表達(dá)引起細(xì)胞凋亡減少,所以導(dǎo)致AIPC的發(fā)生。通過研究苦參堿可以上調(diào)caspase3的表達(dá),使Bax的表達(dá)增加,Bc1-2的表達(dá)下降,從而抑制AIPC細(xì)胞株P(guān)C-3細(xì)胞的增殖,減慢了腫瘤的增長速度,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示這種調(diào)控與苦參堿的濃度相關(guān)[14]。

    114青蒿素衍生物青蒿素衍生物是自植物中提取的,其不但是抗瘧新藥,在體內(nèi)外也具有一定的抗腫瘤功效,且對人體具有相對較低的毒性[15~16]。雙青蒿素(DHA)較青蒿素具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性[17],通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)青蒿素可以下調(diào)Bcl-2的表達(dá),提高Bax的表達(dá),將PC-3細(xì)胞阻滯于G1/S期,然后再誘導(dǎo)其凋亡,通過這兩種途徑延緩疾病的進(jìn)展[18]。雙青蒿素(DHA)也可以誘導(dǎo)AIPC細(xì)胞PC-3的凋亡,且具有時(shí)間和劑量依賴性[19]。DHA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制亦是改變凋亡相關(guān)蛋白(如:Bax表達(dá)增加,Bcl-2、VEGF表達(dá)下降)來促進(jìn)PC-3細(xì)胞凋亡,且發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的最顯著濃度為200μmol/L[20]。另外也有研究發(fā)現(xiàn)mTOR在前列腺的生長和分化中起著重要作用,當(dāng)mTOR被阻斷時(shí)則前列腺不能正常的發(fā)育和分化,而是異形分化和增殖,最終導(dǎo)致腫瘤的形成[21]。在AIPC中mTOR的表達(dá)是下降的[22],因此上調(diào)mTOR的表達(dá)可以延緩疾病的進(jìn)展成為研究的焦點(diǎn)。耿云震等[23]通過實(shí)驗(yàn)證明雙青蒿素可以上調(diào)并激活A(yù)IPC細(xì)胞C4-2B中的mTOR,促使其核異位,從而抑制AIPC腫瘤細(xì)胞的生長并降低其分化。通過上述研究表明青蒿素不但在抗瘧方面有明顯的療效,在治療腫瘤疾病上也具有一定的發(fā)展前景。

    145補(bǔ)骨脂定研究發(fā)現(xiàn)通過抑制PI3K/Akt信號通路可以抑制Bcl-2的上調(diào)[24],而抑制NF-κB可以下調(diào)Bcl-2的表達(dá),這兩種途徑都可以使Bcl-2蛋白低表達(dá)。Ranga等在幾年前就提出自本草植物補(bǔ)骨脂中提取的補(bǔ)骨脂定在治療AIPC方面有一定的療效[25],而Kumar等通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)骨脂定可以通過抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路,協(xié)同誘導(dǎo)AIPC細(xì)胞PC-3和DU-145的凋亡[26],因此補(bǔ)骨脂定的多途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡在治療AIPC方面有很廣闊的發(fā)展空間。

    中藥提取物成為目前中醫(yī)藥發(fā)展的一個(gè)趨勢,是通過對中藥的成分分析,將其有效成分提取出來應(yīng)用到臨床或?qū)嶒?yàn)中,其治療疾病的機(jī)理是針對特定的生物途徑具有促進(jìn)或者抑制作用,從而減輕或者延緩疾病的進(jìn)展。

    12中藥復(fù)方當(dāng)前列腺癌發(fā)展到AIPC已屬晚期,根據(jù)中醫(yī)理論不難得出“病久必虛”,毒邪進(jìn)一步侵襲,久之動(dòng)搖人體先天和后天之本,發(fā)展為脾腎陰陽兩虛,虛則氣血運(yùn)行失司,痰濁、氣滯、血瘀趁機(jī)投隙,故本病的病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜[27]。黃劍華等[28]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方含藥血清對AIPC細(xì)胞系PC-3具有明顯的抑制作用,實(shí)驗(yàn)中用了3組復(fù)方中藥,第1組方藥組成:白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓、莪術(shù);第2組方藥組成:白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓、莪術(shù)、三棱、皂角刺;第3組方藥組成:白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓、莪術(shù)、三棱、皂角刺、黨參、白術(shù)、云苓、生黃芪、甘草。通過對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析,第1組的療效優(yōu)于第2組,第3組的療效與空白對照組無明顯的差別。結(jié)論是,中藥復(fù)方一和中藥復(fù)方二在體外有顯著的抑制AIPC細(xì)胞PC-3增殖和誘導(dǎo)PC-3細(xì)胞凋亡的作用,而中藥復(fù)方三則無明顯的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用。這就體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的重要性,要根據(jù)所辨的證去指導(dǎo)臨床用藥,本實(shí)驗(yàn)中藥復(fù)方三加入了益氣健脾藥,但是所接受實(shí)驗(yàn)的小鼠都是健康的,不存在脾氣虧虛的因素,所以在臨床應(yīng)用中藥時(shí)要因人而異,有針對性。楊卲波等[29]應(yīng)用菊藻丸含藥血清來探討其對AIPC細(xì)胞PC-3的影響,具體藥物為野菊花、海藻、馬錢子、山豆根、黃柏、黃連、莪術(shù)等,通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),高、中劑量的含藥血清可抑制PC-3的生長,且隨著時(shí)間的延長其作用機(jī)制也會增強(qiáng),低劑量的含藥血清抑制作用不明顯,結(jié)果表明菊藻丸對PC-3細(xì)胞具有一定的抑制作用,且存在量效和時(shí)效關(guān)系。通過對菊藻丸的藥理研究[30]發(fā)現(xiàn),菊藻丸具有一定的細(xì)胞毒性,其通過提高或保護(hù)機(jī)體NK細(xì)胞活性而發(fā)揮抗腫瘤作用。郭文賢[31]通過對川龍抑癌湯的研究發(fā)現(xiàn),其在治療正氣虧虛,瘀毒阻絡(luò)型AIPC方面療效顯著,評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:血PSA值在治療前后的改變。川龍抑癌湯組成:川芎3 g,地龍15 g,莪術(shù)15 g,紅花10 g,靈芝孢子10 g(沖服),三七末3 g(沖服),大青葉10 g,服法:水煎服150 mL,早晚分服,療程為3個(gè)月,在服藥期間停用其他相關(guān)藥物。納入本實(shí)驗(yàn)的患者有20例,經(jīng)過3個(gè)月的治療,14例患者PSA值明顯下降,由治療前的(4916±3015)降低到治療后的(1814±134);6例患者無明顯改變,因此治療的總有效率為70%,表明川龍抑癌湯對正氣虧虛、瘀毒阻絡(luò)型雄激素非依賴性前列腺癌有明顯的療效,能夠抑制其疾病進(jìn)程。endprint

    王樹聲等[32]認(rèn)為AIPC是正氣受損,毒邪擴(kuò)散,導(dǎo)致患者膏肓,出現(xiàn)(脾腎)陰陽兩虛的證候?yàn)橹?。因此治療以健脾補(bǔ)腎,扶正抑瘤為主,具體處方:黃芪20 g,太子參20 g,黃精15 g,巴戟 15 g,龜板 15 g,半枝蓮 15 g,澤蘭 10 g,枸杞子10 g,灸甘草5 g,陳皮5 g,在此中藥湯劑基礎(chǔ)上輔以參芪扶正液靜滴。經(jīng)治療患者與療前相比PSA水平、VAS疼痛評分都有明顯的改善。

    3中西醫(yī)結(jié)合治療

    中西醫(yī)結(jié)合治療是目前醫(yī)學(xué)界的一個(gè)發(fā)展趨勢,尤其對于慢性難治性疾病,中醫(yī)在辨證調(diào)理的基礎(chǔ)上,可以減少西醫(yī)的毒副作用,兩者結(jié)合往往會收到良好的治療效果。

    本實(shí)驗(yàn)研究的是AIPC患者在標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用前列消癥湯治療[33]。西醫(yī)方法為藥物去勢治療、抗雄激素治療、雙磷酸鹽(針對骨轉(zhuǎn)移),中醫(yī)具體藥物為生薏苡仁40 g,炙黃芪15 g,黃精15 g,白花蛇舌草15 g,土貝母15 g,莪術(shù)10 g,豬苓10 g。經(jīng)過3個(gè)月治療后,西醫(yī)治療組證候評分由(171+26)下降至(161+28);在中西醫(yī)治療組由(173±26)下降至(141±22)。結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合組療效優(yōu)于西醫(yī)組,使患者的總體狀況得到了改善,潛在地改善著疾病的轉(zhuǎn)歸。

    AIPC患者都會存在一系列的激素及放化療毒副反應(yīng),而中醫(yī)卻可以減輕這種毒副反應(yīng),提高患者生活質(zhì)量,實(shí)驗(yàn)[34]中用的是抗癌基本方,由生黃芪、巴戟天補(bǔ)益正氣,枸杞子、制何首烏、白芍、熟地以滋陰降火,七葉一枝花、白花蛇舌草、炮山甲、制大黃、黃柏、知母、土茯苓等解毒散結(jié)為主,綜合全方可緩解患者癥狀,減輕藥物毒副作用,特別是減輕激素帶來的副作用效果明顯,并提高機(jī)體免疫力,增強(qiáng)患者體質(zhì)。

    4結(jié)語

    AIPC具有難治性,進(jìn)展快、預(yù)期療效差、生存期短、患者生活質(zhì)量低下等特點(diǎn),因此備受國內(nèi)外的關(guān)注,中醫(yī)通過單藥提取物、復(fù)方,結(jié)合中醫(yī)的辨證論治對此疾病有了一定的認(rèn)識和了解,但是其在證治分型方面還需要加強(qiáng),以更好的指導(dǎo)臨床。中西醫(yī)結(jié)合可以減輕內(nèi)分泌及放化療的毒副作用,提高患者的生活質(zhì)量,顯示了中西醫(yī)結(jié)合在治療AIPC方面的較好前景,是我們未來努力的方向。

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    (收稿日期:2014-06-30)endprint

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