ABC細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其介導(dǎo)的細(xì)胞多藥耐藥研究進(jìn)展

張久聰，王彪猛，常宗宏，張方信

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院 消化科，甘肅 蘭州 730050

ABC細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一個(gè)能轉(zhuǎn)運(yùn)多種底物的蛋白質(zhì)家族，目前認(rèn)為其中的許多成員在宿主對(duì)異物的防御機(jī)制和腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐藥性中起重要作用。由于ABC 細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能將已進(jìn)人細(xì)胞的外源性物質(zhì)從胞內(nèi)泵出胞外，所以是腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的主要原因，其基因表達(dá)水平與細(xì)胞內(nèi)藥物濃度和耐藥程度密切相關(guān)。近年來(lái)，腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的研究炙手可熱，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)ABC 細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因在不同惡性腫瘤中的表達(dá)及其在惡性腫瘤原發(fā)性多藥耐藥中發(fā)揮的作用進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)研究。在此，我們就ABC 細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其介導(dǎo)的細(xì)胞多藥耐藥方面的研究進(jìn)展做簡(jiǎn)要綜述。

1 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體概述

藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，包括藥物吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程，都涉及藥物對(duì)生物膜（包括細(xì)胞膜和細(xì)胞的內(nèi)膜系統(tǒng)）的通透[1]。細(xì)胞膜上主要有3 種功能蛋白，即離子通道、膜受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體。轉(zhuǎn)運(yùn)體是細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換的分子基礎(chǔ)，包括離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖和氨基酸）轉(zhuǎn)運(yùn)體和外來(lái)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體。人體組織生物膜存在的由特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，稱之為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在本質(zhì)上屬于外來(lái)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體，是機(jī)體內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的重要組成部分。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用，是影響藥物效應(yīng)以及產(chǎn)生藥物相互作用的重要因素[2]。

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體按照其轉(zhuǎn)運(yùn)方向的不同可分為2類。一類將底物等轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，從而增加細(xì)胞內(nèi)的底物濃度，稱為攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體（uptake transporters），如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic anion transporter，OAT）、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic cation transporter，OCT）、多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（peptide transporter，PEPT）和核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體（nucleoside transporter，NT）等，分別轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性、弱堿性、多肽類及核苷類藥物進(jìn)入細(xì)胞[3]。攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體將底物攝取至靶位以發(fā)揮藥效，亦稱為可溶性載體（solute carrier，SLC）[4]。另一類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體為外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體（efflux transporters），該轉(zhuǎn)運(yùn)體的主要功能是依賴ATP 分解釋放的能量，將藥物從細(xì)胞內(nèi)排出，限制藥物的攝取和吸收，從而達(dá)到降低藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度的目的[5-6]。外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體有P 糖蛋白（P glycoprotein，P-gp）、乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance-related protein，MRP）、肺耐藥蛋白（lung resistance-related protein，LRP）及膽酸鹽外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（bile salt export pump，BSEP）等[7-8]。外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體能將已進(jìn)入細(xì)胞的治療性藥物從細(xì)胞內(nèi)排出，所以是細(xì)胞多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）的主要元兇，其蛋白表達(dá)水平與細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度緊密相關(guān)[9]。

2 ABC細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員

2.1 ABCB1

ABCB1 是相對(duì)分子質(zhì)量為170×103、由1280 個(gè)氨基酸殘基組成的ATP 依賴性膜蛋白，可分成4 個(gè)結(jié)構(gòu)域，即2 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane domain，TMD）、2 個(gè)核苷結(jié)合結(jié)構(gòu)域（nucleotide binding domain，NBD），糖基化與磷酸化均與該蛋白藥物排出轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)關(guān)[10]。最初在秋水仙堿抵抗性倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞上被發(fā)現(xiàn)可改變細(xì)胞膜對(duì)異生素（xenobiotics）的通透性，后來(lái)相繼在腸道、血液細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)存在該蛋白的表達(dá)，是機(jī)體抵抗有毒化合物、保護(hù)機(jī)體重要器官如腦等的重要蛋白[11]。來(lái)自不同種屬的ABCB1有達(dá)70%的同源性，由一緊密相關(guān)基因家族編碼，在人類為MDR基因家族，在嚙齒類為mdr基因，人類有2個(gè)異構(gòu)體，嚙齒類為3 個(gè)。ABCB1 轉(zhuǎn)運(yùn)底物大多數(shù)為弱的兩性嗜性，相對(duì)疏水性，許多底物包含芳香環(huán)和帶電荷的季氨氮[12-13]。

ABCB1 是多藥耐藥基因MDR1的表達(dá)產(chǎn)物，為ATP 依賴型的外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以將外源性藥物外排至細(xì)胞外，從而影響藥物的治療效果。當(dāng)治療藥物進(jìn)入靶細(xì)胞，ABCB1 與化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的藥物結(jié)合，形成一個(gè)磷酸化和糖基化的ATP 結(jié)合盒蛋白的藥物大分子。ATP 水解后釋放的能量可以將已進(jìn)入細(xì)胞的藥物從胞內(nèi)排出胞外，以保護(hù)宿主細(xì)胞免受藥物攻擊和減少凋亡數(shù)量，是細(xì)胞產(chǎn)生原發(fā)性耐藥的主要原因。ABCB1 的表達(dá)水平與細(xì)胞內(nèi)藥物濃度及細(xì)胞的耐藥程度緊密相關(guān)[14]。

2.1.1 ABCB1 的分布與表達(dá) ABCB1 主要分布在有分泌和排泄功能的上皮細(xì)胞膜上，人類正常組織中均有不同程度ABCB1 的表達(dá)，其中肺、胃、腸、胰腺、腎上腺等組織中的表達(dá)量相對(duì)較高，而在卵巢、胸腺、骨髓中低表達(dá)甚至不表達(dá)。ABCB1 是血腦屏障、血睪屏障和胎盤屏障的重要組成部分，對(duì)正常細(xì)胞和組織防護(hù)外來(lái)物質(zhì)的干擾發(fā)揮重要作用[15-16]。

ABCB1 在腫瘤中廣泛表達(dá)，可作為腫瘤患者預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。如正常卵巢組織中無(wú)ABCB1表達(dá)，良性卵巢癌中ABCB1表達(dá)率為33.3%，而在惡性卵巢癌中達(dá)到100%。宮頸癌組織ABCB1 的表達(dá)也顯著高于正常宮頸組織。ABCB1 高表達(dá)的卵巢癌或?qū)m頸癌組織細(xì)胞可對(duì)蒽環(huán)類、長(zhǎng)春堿類、紫杉醇類、鬼臼毒素類化療藥物和阿霉素等產(chǎn)生交叉性多藥耐藥。ABCB1 在其他組織器官如肺、肝臟、腎上腺和直腸所發(fā)生的腫瘤中均為高表達(dá)，并且對(duì)化療藥物不敏感或療效差。研究表明，ABCB1 高表達(dá)與腫瘤化療耐藥、復(fù)發(fā)和預(yù)后緊密相關(guān)[17]。

2.1.2 ABCB1 在腫瘤中的耐藥機(jī)制 腫瘤患者體內(nèi)ABCB1高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥相關(guān)[18]。外源性藥物如蒽環(huán)類、長(zhǎng)春堿類、鬼臼毒素類、紫杉醇及放線菌素D 等天然抗腫瘤藥較易被ABCB1 排出胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，從而出現(xiàn)多藥耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度、細(xì)胞耐藥程度均與細(xì)胞膜表面ABCB1 的表達(dá)緊密相關(guān)。阻斷ABCB1 后可顯著抑制藥物的外排，增加藥物的胞內(nèi)濃度，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[19-20]。

促使ABCB1 產(chǎn)生多藥耐藥的化療藥物主要包括：①烷化劑類，如環(huán)磷酰胺；②抗生素類抗腫瘤藥，如柔紅霉素；③植物堿類抗腫瘤藥，如長(zhǎng)春新堿、紫杉醇等；④蒽環(huán)類化療藥，如阿霉素；⑤激素類，如孕激素、三苯氧胺等（表1）。研究表明，外周血細(xì)胞中也存在ABCB1 的表達(dá)，特別是淋巴細(xì)胞，在應(yīng)用了抗病毒藥物、免疫抑制劑和治療白血病藥物的患者中，ABCB1 的高表達(dá)造成了胞內(nèi)藥物濃度的降低和治療效果的下降[16]。

2.1.3 ABCB1 多藥耐藥的逆轉(zhuǎn) 腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性與ABCB1 表達(dá)密切相關(guān)，如果抑制基因MDR1的表達(dá)，就可能逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。

ABCB1 高表達(dá)的惡性腫瘤患者，治療可選擇不誘導(dǎo)ABCB1 的化療藥物或使用ABCB1 逆轉(zhuǎn)劑。目前ABCB1 逆轉(zhuǎn)劑主要有維拉帕米、環(huán)孢菌、奎尼丁、粉防己堿、蝙蝠葛堿、人參皂甙等。如漢防己甲素可以提高耐藥白血病細(xì)胞內(nèi)的柔紅霉素濃度，增強(qiáng)柔紅霉素對(duì)耐藥細(xì)胞的藥理作用；川芎嗪可以增強(qiáng)環(huán)孢素對(duì)細(xì)胞耐藥的逆轉(zhuǎn)作用；欖香烯不但對(duì)耐藥細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用，而且不誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)MDR1mRNA 的表達(dá)，說(shuō)明欖香烯不易產(chǎn)生耐藥性；大黃素能增強(qiáng)腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，降低ABCB1 的表達(dá)；人參皂甙可以逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞的多藥耐藥，并且該效應(yīng)呈劑量依賴性。

目前，大多數(shù)逆轉(zhuǎn)劑通過(guò)抑制ABCB1 外排功能，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度而對(duì)抗多藥耐藥。針對(duì)ABCB1 的多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)方式主要有：①研制不具多藥耐藥的新型抗腫瘤藥物；②發(fā)現(xiàn)新的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑，并與抗腫瘤藥物合用，恢復(fù)多藥耐藥細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性；③通過(guò)脂質(zhì)載體運(yùn)送抗腫瘤藥物，改變藥物進(jìn)入細(xì)胞的途徑；④運(yùn)用單克隆抗體、反義寡核苷酸、核酶和小干擾RNA 等技術(shù)，在DNA 或RNA 水平抑制MDR1基因的表達(dá)；⑤運(yùn)用一些細(xì)胞因子逆轉(zhuǎn)劑等。

2.2 ABCG2

1998 年Doyle 等首先在乳腺癌細(xì)胞株MCF-7/AdrVp 中檢測(cè)到一個(gè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，稱為乳腺癌耐藥蛋白[21]。系統(tǒng)發(fā)育分析發(fā)現(xiàn)此蛋白是ABC 超家族亞族G 的第2 個(gè)成員，命名為ABCG2。作為一個(gè)新的ABC 超家族膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成員，ABCG2 日益成為臨床腫瘤化學(xué)治療的靶點(diǎn)之一[22]。

2.2.1 ABCG2 的分布與結(jié)構(gòu) ABCG2 廣泛分布于正常組織中，主要存在于具有分泌和排泄功能的組織，如胎盤合體滋養(yǎng)層、小腸和結(jié)腸上皮、肝臟小管膜、膽小管膜、乳腺小葉及血管內(nèi)皮細(xì)胞中[23]。人類ABCG2基因位于染色體4q22-23，編碼655個(gè)氨基酸殘基。鼠類BCRP基因又稱為Bcrpl，位于染色體6、28-29，編碼657 個(gè)氨基酸殘基，與人類ABCG2 有81%的同源性[24]。ABCG2全長(zhǎng)66 kb，由16個(gè)外顯子和15 個(gè)內(nèi)含子組成，外顯子為60～332 bp 不等。ABCG2的mRNA 為2.4 kb，相對(duì)分子質(zhì)量約為72.6×103[22]。與ABCB1和ABCC 一樣，ABCG2 存在ABC 結(jié)構(gòu)，具有ATP依賴性藥物外排功能。

2.2.2 ABCG2 與腫瘤耐藥性 研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2 在人體多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)都高表達(dá)[25]。ABCG2能轉(zhuǎn)運(yùn)多種化療藥物，將藥物從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外。故ABCG2 表達(dá)特征與惡性腫瘤化療效果有密切關(guān)系，高表達(dá)者化療效果不佳，而低表達(dá)則療效較好[26]。研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2 主要通過(guò)結(jié)合和水解ATP 并利用能量將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出，降低胞內(nèi)藥物濃度和減輕細(xì)胞毒作用，從而可使機(jī)體對(duì)腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥。

2.3 ABCC1（MRP1）

1992 年Cole 等發(fā)現(xiàn)阿霉素選育的人小細(xì)胞肺癌H69AR 耐藥細(xì)胞系可對(duì)多種化療藥物產(chǎn)生耐藥，卻無(wú)ABCB1 的高表達(dá)，而是多藥耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)升高[27]。MRP 是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的ABCC 亞族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，現(xiàn)稱為MRP1 或ABCC1，其編碼基因位于人染色體16p13.1。MRP 由1531 個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量為190×103。目前己在人類中發(fā)現(xiàn)9 種ABCC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（表2）。ABCC 家族的分子結(jié)構(gòu)有2類：第一類與ABCB1 結(jié)構(gòu)相似，如MRP4、MRP5、MRP8、MRP9；另一類除具有與ABCB1 相似的結(jié)構(gòu)外，N 端還有一個(gè)由5 個(gè)疏水性跨膜α螺旋組成的跨膜區(qū)，如MRP1、MRP2、MRP3、MRP6、MRP7。

ABCC1是目前研究較多的轉(zhuǎn)運(yùn)體[28]。正常細(xì)胞中ABCC1 主要分布在胞內(nèi)膜系統(tǒng)上，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體，通過(guò)運(yùn)輸囊泡膜行使正常的生理功能，包括排出進(jìn)入細(xì)胞或胞內(nèi)產(chǎn)生的有害物質(zhì)，轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性激素等。在腫瘤細(xì)胞中，ABCC1 主要分布在細(xì)胞膜上，少數(shù)分布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，且靠近細(xì)胞核。ABCC1在細(xì)胞中的空間特殊分布，決定了ABCC1 在腫瘤與正常細(xì)胞間的功能差異。

表1 ABCB1底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑

表2 ABCC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的分布[29]

ABCC1轉(zhuǎn)運(yùn)譜類似于ABCB1，但ABCC1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白優(yōu)先結(jié)合的底物為有機(jī)陰離子，如藥物和谷胱甘肽（GSH）、葡萄糖醛酸或硫酸基團(tuán)結(jié)合。目前認(rèn)為ABCC1和GSH 共同介導(dǎo)細(xì)胞耐藥的發(fā)生，藥物通過(guò)谷胱苷肽S 轉(zhuǎn)移酶和GSH 結(jié)合，然后由ABCC1 轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。這個(gè)假設(shè)的提出主要基于以下幾點(diǎn)：①細(xì)胞內(nèi)GSH 的耗竭將會(huì)終止ABCC1 介導(dǎo)的對(duì)長(zhǎng)春堿和蒽環(huán)類的藥物耐藥；②在囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)中，長(zhǎng)春堿和柔紅霉素的外排轉(zhuǎn)運(yùn)只發(fā)生在囊泡內(nèi)GSH 減少的情況下；③長(zhǎng)春新堿外排的增加是和GSH 量相關(guān)的。因此，由ABCC1介導(dǎo)的藥物耐藥需要GSH 的持續(xù)供應(yīng)，以使未結(jié)合的藥物排出。

2.4 ABCB1、ABCC1及ABCG2三者的關(guān)系

ABCB1、ABCC1及ABCG2均屬于ABC藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，它們不但在結(jié)構(gòu)上有一定的同源性，而且功能上也極其相似，即作為藥物排出轉(zhuǎn)運(yùn)體，依賴ATP 提供能量將外源性治療藥物排出，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，從而產(chǎn)生耐藥。

ABCB1、ABCC1 及ABCG2 三者也存在不同點(diǎn)：①三者介導(dǎo)耐藥機(jī)制不完全相同；②能有效逆轉(zhuǎn)三者介導(dǎo)的耐藥藥物不同；③三者的耐藥譜不同。

對(duì)ABCB1、ABCC1及ABCG2三者作用機(jī)制過(guò)程的深入研究，必將有利于化療療效的提高。細(xì)胞發(fā)生多藥耐藥存在多種機(jī)制。通過(guò)檢測(cè)多個(gè)ABC 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因，并依據(jù)耐藥機(jī)制和基因表達(dá)結(jié)果，選擇適合的藥物或使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑，能夠避免藥物治療無(wú)效而引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，從而達(dá)到增強(qiáng)藥物療效，改善預(yù)后的目的。目前對(duì)ABC 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白體內(nèi)的全面生理功能和作用機(jī)理、環(huán)節(jié)尚不完全清楚，特異性逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的藥物也未發(fā)現(xiàn)，膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之間的關(guān)系尚有待進(jìn)一步研究。

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