地屈孕酮聯(lián)合小劑量腸溶阿司匹林在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用

馬麗，趙桂鳳，郭永，國玉蕊

（1.濰坊市婦幼保健院生殖健康科，濰坊 261011；2.濰坊市人民醫(yī)院生殖科，濰坊 261011）

流產(chǎn)尤其是原因不明者易反復(fù)發(fā)生于同一個(gè)體，其復(fù)發(fā)率隨流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，流產(chǎn)次數(shù)越多，復(fù)發(fā)率越高，這給孕婦及家庭造成很大的精神上的壓力和經(jīng)濟(jì)上的損失。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜，目前也缺乏有效的治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)，腸溶阿司匹林可通過增加子宮血流供應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育［1］。地屈孕酮對建立和維持正常妊娠發(fā)揮著重要因素。本研究對有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的患者給予地屈孕酮聯(lián)合小劑量腸溶阿司匹林治療，以探討二者對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的影響。

一、資料與方法

1.患者一般資料及分組：選擇2009年4月至2012年9月在濰坊市婦幼保健院生殖健康科和濰坊市人民醫(yī)院生殖科就診的有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史患者共90例，隨機(jī)分為三組，每組各30例。三組患者均有兩次以上不明原因流產(chǎn)史，排除遺傳因素（夫婦雙方血細(xì)胞染色體）、代謝異常（甲狀腺功能、血糖）、解剖異常（子宮畸型及宮頸機(jī)能不全）、黃體功能不全、血凝異常、免疫學(xué)檢查（抗心磷脂抗體及抗子宮內(nèi)膜抗體）異常等。三組患者年齡（31±4 vs.34±3vs.33±5）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.治療方法：第1、2組患者于月經(jīng)周期第3～25天每天口服腸溶阿司匹林25mg，bid，維生素E 0.1mg，qid，第3組患者給予維生素 E 0.1mg，qid作為安慰劑。三組患者均于月經(jīng)周期第9天開始B超連續(xù)監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，卵泡成熟后（卵泡直徑＞18mm）肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）10，000U，指導(dǎo)同房或于34～36h后行宮腔內(nèi)人工授精（IUI）。第1組患者排卵后口服地屈孕酮片（達(dá)芙通，荷蘭蘇威制藥）10mg bid至孕12周，而第2、3組患者不給予任何激素類藥物，同期給予維生素E安慰劑。監(jiān)測妊娠結(jié)局。

3.測量指標(biāo)：三組患者排卵前1d和排卵后10d分別測定血漿血栓素A2和前列環(huán)素I2比值（TXA2／PGI2）、子宮動脈血流阻力指數(shù)（RI）。血漿TXA2／PGI2：用碘放射免疫測定法測定TXA2和PGI2的代謝產(chǎn)物TxB2和6－醇－前列腺素Fla作為判斷其濃度（ng／L）的指標(biāo)；RI：用 Toshiba－250雙功多譜勒超聲儀測定，探測部位是距宮頸內(nèi)口水平2cm處的子宮頸橫切面上，將多譜勒探頭的取樣容積調(diào)到最小，找到搏動的子宮動脈，分別測定收縮期最大速度（VS）和舒張期最大速度（VD），RI＝（VS－VD）／VS。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 15.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)及方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.三組患者血漿TXA2／PGI2和子宮動脈血流RI比較：第1組患者排卵前后血漿TXA2／PGI2比值顯著低于第2、3組（P＜0.05）（表1）；第1組患者排卵后子宮動脈血流RI顯著高于第2、3組（P＜0.05）（表2）。第2組與第3組兩組指標(biāo)無顯著差異（P＞0.05）。

2.三組患者妊娠結(jié)局：第1組流產(chǎn)率、早產(chǎn)率均顯著低于第3組（P＜0.05），而足月分娩率顯著高于第2、3組（P＜0.05）。第2組與第3組足月分娩率則無顯著差異（P＞0.05）（表3）。

表1 三組患者排卵前后血漿TXA2／PGI2比值（±s）

表1 三組患者排卵前后血漿TXA2／PGI2比值（±s）

注：與第2、3組相比，＊P 均＜0.05

組 別n排卵后排卵前1d 10d TXA2 PGI2 TXA2／PGI2 TXA2 PGI2 TXA2／PGI 2第1組 30 56±14＊ 78±28 0.62±0.27＊ 56±18＊ 69±21 1.29±0.31＊第2組 30 89±15 76±32 1.10±0.22 58±21 70±28 0.94±0.35第3組 30 91±15 75±32 1.13±0.21 61±21 72±28 0.84±0.35

表2 三組患者排卵前后子宮動脈血流RI比較（±s）

表2 三組患者排卵前后子宮動脈血流RI比較（±s）

注：與第2、3組比較，＊P 均＜0.05

組 別 n 排卵前1d 排卵后10d第1組 30 0.81±0.05 1.20±0.13＊第2組 30 0.78±0.05 1.04±0.11第3組30 0.71±0.08 1.01±0.04

表3 三組患者妊娠結(jié)局比較［n（%）］

三、討論

連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)者稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）［1］，是婦產(chǎn)科患者臨床常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率為0.5%～2%。流產(chǎn)次數(shù)越多，復(fù)發(fā)率越高，給患者身心、家庭帶來極大的痛苦。

正常妊娠的維持依賴于胚胎和胎兒在母體內(nèi)正常發(fā)育生長，胎兒作為一種同種的半異體抗原能夠在母體內(nèi)生存、生長和發(fā)育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫現(xiàn)象起著關(guān)鍵性作用。母胎界面中的子宮蛻膜局部聚集多種免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生不同細(xì)胞因子［1，2］，有學(xué)者發(fā)現(xiàn) Th1型細(xì)胞因子可抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，而Th2型細(xì)胞因子則有抑制Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答作用，母胎界面的細(xì)胞因子是維持同種異體耐受的核心，影響著滋養(yǎng)層細(xì)胞及蛻膜層的免疫學(xué)微環(huán)境［2］。

地屈孕酮作為高效孕激素，以其生物利用度高，受體結(jié)合率高，無雄／雌激素或抗雄／雌激素活性，在臨床中被廣泛應(yīng)用。有研究證實(shí)地屈孕酮在免疫耐受中起著關(guān)鍵性協(xié)調(diào)作用，它能夠降低催產(chǎn)素受體濃度，減少前列腺素合成，可以抑制子宮收縮，有助于胚胎著床，還可以增加一氧化氮（NO）的生成，血管擴(kuò)張，血流增加［3］。地屈孕酮可以誘導(dǎo)孕酮誘導(dǎo)阻斷因子（PIBF）生成［3，4］，能夠顯著地抑制Th1細(xì)胞因子干擾素（IFN）－γ和腫瘤壞死因子（TNF）－α的生成，同時(shí)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）－4和IL－6的生成，導(dǎo)致Th1／Th2細(xì)胞因子比率的重要轉(zhuǎn)變［5，6］。從而介導(dǎo)母胎界面的免疫調(diào)節(jié)作用，避免免疫排斥，有利于維持正常妊娠。本研究中應(yīng)用地屈孕酮組流產(chǎn)發(fā)生率明顯降低。

子宮內(nèi)膜生長環(huán)境適宜與否是胚胎著床成敗的關(guān)鍵。有研究者利用高分辨力超聲儀探測了子宮肌層和內(nèi)膜下螺旋動脈的血流后，發(fā)現(xiàn)了內(nèi)膜下螺旋動脈的血流也存在周期性變化，認(rèn)為內(nèi)膜下螺旋動脈的血流參數(shù)才可能真正反映子宮血流的灌注，能作為子宮內(nèi)膜接受性的指標(biāo)，用來預(yù)測胚胎著床率和妊娠率［7，8］。腸溶阿司匹林可以阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，防止其在胎盤血管基底膜上的沉積，促進(jìn)血液循環(huán)。然而，我們通過對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女給予單純口服腸溶阿司匹林，發(fā)現(xiàn)在改善子宮內(nèi)膜血流及提高足月妊娠分娩方面與安慰劑組并無明顯差別。但聯(lián)合口服地屈孕酮后，排卵前后子宮內(nèi)膜血流明顯改善，可以明顯降低流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生，從而提高了足月妊娠分娩率。我們考慮只有母胎界面的免疫因子平衡時(shí)腸溶阿司匹林才能發(fā)揮促進(jìn)血液循環(huán)的作用，地屈孕酮在影響滋養(yǎng)層細(xì)胞及與蛻膜層的免疫學(xué)微環(huán)境發(fā)揮的作用更為重要。

對有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的患者給予地屈孕酮聯(lián)合小劑量腸溶阿司匹林可以降低流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生，二者聯(lián)合應(yīng)用對維持妊娠的成功發(fā)揮重要作用。

［1］Walch KT，Huber JC.Progesterone for recurrent miscarriage：truth and deceptions［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2008，22：375－389.

［2］Raghupathy R.Pregnancy：success and failure within the Th1／Th2／Th3paradigm ［J］.Semin Immunol，2001，13：219－227.

［3］Miko E，Halasz M，Jericevic－Mulac B，et al.Progesteroneinduced blocking factor（PIBF）and trophoblast invasiveness［J］.J Reprod Immunol，2011，90：50－57.

［4］Ivanova－Todorova E，Kyurkchiev DS，Nalbanski A，et al.Production and characterization of a novel monoclonal antibody against PIBF［J］.J Reprod Immunol，2008，78：94－101.

［5］Lachmann M，Gelbmann D，Kálmán E，et al.PIBF（progesterone induced blocking factor）is overexpressed in highly proliferating cells and associated with the centrosome［J］.Int J Cancer，2004，112：51－60.

［6］Christian MS，Brent RL，Calda P，et al.Embryo－fetal toxicity signals for 17alpha－h(huán)ydroxy－progesterone caproate in highrisk pregnancies：a review of the non－clinical literature for embryo－fetal toxicity with progestins［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2007，20：89－112.

［7］Kupesic S，Kurjak A.Uterine and ovarian perfusion during the perovulatory period assessed by transvaginal color Doppler［J］.Fertil Stertil，1993，60：439－443.

［8］王云玲，陳建伯 .超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜預(yù)測人工授精結(jié)局的臨床觀察［J］.中國誤診學(xué)雜志，2003，3：108－109.