輔助生殖患者宮腔粘連術后應用人工周期促內膜修復的療效及對生育結局的影響

吳瓊蔚，謝暉亮

（1.上海市長寧區(qū)婦幼保健院，上海 200051；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，上海 200001）

宮腔粘連是導致不孕不育的重要原因之一，也是影響體外受精－胚胎移植（IVF－ET）成功率的重要因素。宮腔鏡下宮腔粘連分解術后采用大劑量雌、孕激素周期治療促進內膜修復的治療作為常規(guī)的經驗性方法已應用多年，國內外多項研究資料［1］均顯示宮腔粘連術后應用雌激素治療可以促進宮腔內膜的修復，提高手術療效，減少宮腔粘連的再復發(fā)，但對周期治療能否改善患者的生育預后的相關研究資料很少。本資料對擬行IVF－ET的患者因宮腔粘連行宮腔鏡下粘連分解術后應用17－β雌二醇＋地屈孕酮行周期治療，并與術后不行周期治療的患者進行療效對比，探討17－β雌二醇對術后胚胎移植的生育結局的影響。

資料與方法

一、研究對象

選擇2010年3月至2011年4月因“IVF－ET術前超聲提示內膜薄或形態(tài)不佳或既往有IVF－ET失敗史”經宮腔鏡檢查證實宮腔粘連并成功分離粘連的患者共429例。所有患者術前肝腎功能均正常、排除生殖器結核和乳腺疾病。

二、方法

所有患者均在月經干凈7d內按常規(guī)行宮腔鏡診治術。宮腔鏡下明確宮腔粘連類型及范圍后，宮腔鏡直視下置入微型剪刀分解粘連，盡量剪除粘連帶，盡可能使宮腔形態(tài)和大小恢復正常后，術后常規(guī)置入宮形節(jié)育環(huán)一枚。術后口服抗生素3d預防感染。

三、分組

術后根據(jù)患者的就診順序，單數(shù)患者使用17－β雌二醇＋地屈孕酮行周期治療（實驗組，共215例）2周期，雙數(shù)患者不使用激素藥物替代治療（對照組，共214例）。

四、選擇藥物

17－β雌二醇片劑（芬嗎通，雅培，美國）。分紅片和黃片兩種，每粒紅片含17－β雌二醇2mg，每粒黃片含17－β雌二醇2mg和地屈孕酮10mg。治療組術后當天起芬嗎通制劑1粒bid po×28d（前14d用紅片，后14d用黃片），待月經來潮后第5天起按前述方案繼續(xù)服用芬嗎通制劑1個周期。

五、監(jiān)測指標

所有患者均每月定期隨診，觀察月經是否來潮，經量是否改變，詢問有無藥物副反應，于月經期第12天陰道超聲檢查子宮內膜厚度，每月檢查肝、腎功能、血糖，術后第2次月經干凈7d內再次行宮腔鏡探查＋取環(huán)，了解宮腔形態(tài)恢復情況。所有患者宮腔粘連糾正后，再次行胚胎移植，隨訪移植后的生育結局情況。

六、宮腔粘連的分類及效果標準

參照文獻［2］的分類標準，分類如下：（1）宮腔粘連范圍的診斷標準：宮腔鏡下探查宮腔粘連范圍累及宮腔＜1／3為輕度，宮腔粘連累及宮腔面積1／3～2／3為中度，宮腔粘連累及宮腔面積＞2／3為重度。（2）宮腔粘連類型的分類標準：周圍型粘連：宮腔偏小，兩側壁內聚，嚴重的狹小呈桶狀；中央型粘連：前后壁見粘連帶，似縱隔，柱狀或束帶狀，有時粘連嚴重宮腔分為左右兩個腔或前后兩腔；混合性：即合并有中央型和周圍型兩類粘連。（3）宮腔鏡治療效果的標準：治愈—粘連完全分離，宮腔形態(tài)恢復正常，月經量恢復正常；好轉—月經量較術前有增多，但未恢復正常經量，宮腔形態(tài)基本恢復；未愈—術后宮腔再粘連，月經量仍少。

七、統(tǒng)計學方法

采用SPSS15.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料用t檢驗，計量資料用χ2檢驗。

結 果

實驗組在治療期間所有患者均無明顯的胃腸道副反應，復查肝腎功正常。

一、兩組患者一般情況比較

實驗組患者平均年齡（33.38±4.30）歲，術前B超測子宮內膜厚度（0.56±0.21）cm，對照組平均年齡（33.93±4.53）歲、術前B超測子宮內膜厚度（0.58±0.19）cm，兩組年齡及術前子宮內膜厚度經比較，無顯著性差異（t＝－1.30，P＝0.20；t＝2.42，P＝0.53）。兩組患者術前月經量的變化、粘連類型、程度、有無IVF歷史及不育原因構成，均無顯著性差異（表1）。

二、兩組患者治療前后子宮內膜厚度變化結果

兩組患者治療后B超測子宮內膜厚度均較術前增加，實驗組內膜厚度雖然較對照組增加略高，但無顯著性差別（P＞0.05）（表2）。

三、兩組患者治療療效的比較

實驗組經治療后查治愈率（宮腔粘連完全分離、月經量恢復正常者）比例較對照組明顯增高（P＜0.05）（表3）。

表1 兩組患者一般情況比較［n（%）］

表2 兩組治療前后B超測量子宮內膜厚度（cm）的比較（±s）

表2 兩組治療前后B超測量子宮內膜厚度（cm）的比較（±s）

組 別 n 治療前 治療后實驗組215 0.56±0.21 0.82±0.23對照組214 0.58±0.19 0.79±0.15

四、兩組患者移植臨床妊娠率比較

實驗組經術后再次胚胎移植，其臨床妊娠率明顯增高（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者療效及術后胚胎移植后臨床妊娠率比較［n（%）］

討 論

宮腔粘連又稱為Asherman綜合癥，指由于刮宮時損傷宮頸管黏膜或子宮內膜基底層、肌層，局部創(chuàng)面形成而致粘連，臨床出現(xiàn)閉經、月經過少和不育者。1948年Asherman首次對外傷性子宮內粘連的病因、病理和臨床癥狀做闡述［3］。宮腔粘連患者因為宮腔大小及形態(tài)發(fā)生改變，正常子宮內膜面積減小，宮腔微環(huán)境發(fā)生改變，使子宮內膜容受性下降，從而引起不育。宮腔粘連是子宮性不育的重要原因之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，越來越引起臨床醫(yī)生的重視。

引起宮腔粘連的原因有創(chuàng)傷、感染、低雌激素狀態(tài)［4］。通常認為刮宮手術史是導致宮腔粘連的一個最常見的高危因素，甚至在一項資料中報道90%以上的宮腔粘連患者有刮宮史［5］，因人工流產刮宮術時妊娠子宮內膜基底層更容易受損傷，導致子宮壁互相粘連。但各種原因的宮腔感染導致的宮腔粘連也是不容忽視的重要原因［1］，因為在很多從沒有宮腔操作史、非結核性患者中可發(fā)生宮腔粘連。

在宮腔鏡技術問世以前，宮腔粘連的診斷可靠性差，且其治療方法多靠大劑量雌激素治療促內膜增生，不能從根本上糾正病變。隨著宮腔鏡技術的發(fā)展，宮腔粘連的診斷和治療進入了一個新的階段，目前宮腔鏡下分離宮腔粘連是治療這類疾病的標準和常規(guī)術式，宮腔鏡具有直觀、準確、定位治療等優(yōu)點，可在直視下分解粘連，剪除粘連帶，恢復宮腔形態(tài)［6］。

但術后如何防止新的粘連形成并促進內膜覆蓋一直是宮腔粘連治療面臨的挑戰(zhàn)。以往多采用單純放置宮內節(jié)育器的方法來避免再次粘連。術后放置符合宮腔形態(tài)的宮內節(jié)育器起到機械屏障作用，能避免部分患者術后宮腔再次形成粘連，但不能直接促進子宮內膜的修復及粘連帶去除后子宮創(chuàng)面內膜的覆蓋，因此仍易再形成粘連［4］。子宮內膜的生長與雌激素水平直接相關，雌激素能促進子宮內膜和間質細胞有絲分裂，引起子宮內膜基底層和腺體、間質和血管增生和增厚［7］。有研究［7］顯示，宮腔鏡術后加用雌激素可加速子宮內膜裸露區(qū)的上皮化。有多項資料顯示術后應用大劑量雌激素能使內膜增殖，促使子宮內膜的修復［8－11］。本研究采用術后每天4mg 17－β雌二醇行人工周期治療，與單純使用宮內節(jié)育器預防宮腔再粘連相比，術后宮腔正常形態(tài)的恢復率及月經改善率明顯提高，與既往的研究結果［12－14］一致。

宮腔粘連治療的最終目的是提高患者的妊娠率。已知IVF－ET的妊娠率受患者的年齡、胚胎質量、內膜容受性及超排卵導致的內分泌水平改變等多方面因素的影響［15］。而目前的控制性超排卵、取卵、體外受精等胚胎因素及胚胎移植技術已逐步發(fā)展達到相當成熟的水平。大多數(shù)生殖中心的優(yōu)質胚胎率均在50%以上，90%的患者有可供移植的優(yōu)質胚胎，但著床率始終不盡如人意，其原因尚未完全闡明，但宮腔內存在的隱匿性微小病變對宮腔內環(huán)境造成的不良影響不容忽視［16］。良好的宮腔內環(huán)境是妊娠成功的前提。宮腔的形態(tài)異常和功能異常均會引起內膜容受性下降，干擾受精卵的植入、著床，從而降低IVF－ET的成功率。因此，宮腔粘連的治療，不僅僅要求宮腔形態(tài)的恢復，更為重要的是，要能改善內膜的容受性，使內膜更容易著床受孕。目前，有關宮腔粘連術后雌激素補充治療的對患者妊娠結局影響的研究資料很少，多集中于宮腔形態(tài)的恢復［12－14］。而本資料的結果初步顯示，宮腔粘連分解術后應用17－β雌二醇周期治療，在隨后行胚胎移植的臨床妊娠率明顯較對照組高，顯示術后17－β雌二醇的應用能明顯改善內膜的容受性，顯著改善輔助生殖術的生育結局。

宮腔粘連術后應用雌激素的種類很多。以往多采用大劑量乙烯雌酚治療，乙烯雌酚是合成的非甾體化合物，其在體內的代謝復雜，乙烯雌酚主要在肝臟內緩慢代謝滅活，對肝臟活性影響大，大劑量的乙烯雌酚容易導致服藥期間出現(xiàn)較為嚴重的胃腸道反應、肝功能受損和乳頭、乳暈發(fā)黑，患者的依從性較差，導致不能堅持服藥。另外還有研究［12］顯示妊娠期服用乙烯雌酚，使胎兒發(fā)生先天性缺陷的危險增加，而且女性后代在發(fā)生宮頸和陰道的腺病及腺癌發(fā)生率升高，男性后代生殖道異常和精子異常發(fā)生率也增加，因此不推薦使用乙烯雌酚。最近幾年的研究資料［13，14］顯示，補佳樂（戊酸雌二醇）在宮腔粘連術后促內膜修復方面，比乙烯雌酚有更低的不良反應率，更好的治療依從性和療效。

作為一種新型雌激素制劑，17－β雌二醇地屈孕酮混合片（芬嗎通）模擬人體正常的卵巢激素周期，月經周期前半程服用紅片，每片只含17－β雌二醇2mg，后半程服用的黃片，每片含17－β雌二醇2mg和地屈孕酮10mg，與應用補佳樂制劑（戊酸雌二醇）相比，不需要另外補充孕激素，患者應用更方便，醫(yī)囑執(zhí)行性更好。另外，芬嗎通制劑的雌激素為17－β雌二醇，無需經肝臟生化轉化而直接起作用，對肝臟負擔小、吸收好、副反應少，患者依從性好。

總之，宮腔粘連術后，應用17－β雌二醇周期治療，不但能促進子宮內膜修復，對提高手術療效，減少粘連復發(fā)，而且能改善內膜容受性，提高輔助生殖的生育結局。

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