靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞治療肝硬化食管靜脈曲張出血的META分析

牟 東，陳備金，周德江，趙 靖

食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化常見的并發(fā)癥之一［1］。它的特點是出血量大、進展快且死亡率高，在慢性肝硬化代償期患者30%～40%有食管靜脈曲張，失代償期患者60%以上有靜脈曲張，而出血的發(fā)生率約為30%，病死率高達20%～50%［2］。靜脈曲張出血也會誘發(fā)一系列肝硬化并發(fā)癥，如：肝腎綜合征，肝性腦病及自發(fā)性腹膜炎［3］。因此對食管靜脈曲張出血的高發(fā)病率及病死率，控制出血及預(yù)防再出血的臨床治療措施極為重要［4］。內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自╡ndoscopic variceal ligation,EVL）是一種有效的治療及預(yù)防食管靜脈曲張出血的方法，但由于不能降低門靜脈壓，出血再發(fā)生率高［5］。部分脾栓塞術(shù)（partial splenic embolization,PSE）是一種有效治療肝硬化脾亢的介入方法［6］，有研究指出它不僅能改善脾亢及血小板、白細胞減少癥，還能提高肝功能及生存率，將兩者結(jié)合對于降低食管靜脈曲張出血率，還有待進一步探討［7］。本研究通過隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）對內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞對食管靜脈曲張出血的治療價值進行分析，為其臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 采用計算機檢索Medline（1950-2013）、EMbase、Web of Science（1991-2013）、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、Elesiver、CNKI全文數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫。檢索語種為中英文。以下列檢索詞為關(guān)鍵詞進行計算機檢索：英文檢索詞包括esophageal varices,bleeding,endoscopic variceal ligation,Partial splenic embolization,Cirrhosis,thrombocytopenia,portal hypertension,Randomized controlled trial，中文檢索詞包括食管靜脈曲張，出血，內(nèi)鏡食管套扎術(shù)，部分脾栓塞術(shù)，肝硬化，血小板減少癥，門脈高壓，臨床隨機對照實驗。對綜述性文獻的參考文獻進行二次檢索。檢索無年限限制。

1.2 符合以下條件的臨床試驗納入標準（1）靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞治療靜脈曲張出血療效、安全性及前瞻性的隨機對照臨床實驗；（2）研究對象為依據(jù)臨床或病理學(xué)診斷肝硬化合并食管靜脈曲張的患者，并有與肝硬化相關(guān)的上消化道出血病史，研究組使用靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞，對照組使用單用靜脈曲張?zhí)自?。排除標準：?）非隨機對照臨床試驗；（2）無治療結(jié)局和測量方法的臨床試驗；（3）會議、文獻綜述、臨床報告；（4）重復(fù)報告。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由2 名評價員獨立對文獻進行檢索，按設(shè)計好的方案提取資料，并對文獻質(zhì)量評價，如遇到不一致時則通過第三位評價員意見并討論達到一致。文獻的質(zhì)量評價參照改良后Jadad評分法，主要從隨機分組序列的產(chǎn)生方法、研究中是否使用了分配隱藏、雙盲法、對退出者或失訪者是否進行記錄等方面對入選文獻進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man5.2 軟件。各研究間進行異質(zhì)性檢驗，若研究間有異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型合并；若無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型合并。處理效應(yīng)量若為數(shù)值變量資料，則采用加權(quán)均數(shù)差值（weighted mean difference，WMD）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；若為二分類變量資料，則采用相對危險度（relative risk，RR）和95%CI表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻情況 共檢索相關(guān)文獻163篇，閱讀題目、摘要及全文后，有7 篇文獻符合納入標準而入選本研究，其中2篇為摘要未查及全文，7篇文獻均為靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞與單用靜脈曲張?zhí)自鷮Ρ鹊膶φ赵囼灒?28例患者。各組基礎(chǔ)資料對比無差異。納入文獻的基本情況見表1。

表1 納入臨床試驗的基本情況

2.2 納入文獻質(zhì)量評價 納入研究除1 篇外均未介紹隨機分組方法，隨機方案是否隱藏均不詳;未介紹是否采用盲法;采用Jadad 評分標準對每篇文獻質(zhì)量進行評價見表2。

表2 納入臨床試驗的Jadad評分

2.3 EVL聯(lián)合PSE與EVL療效的比較

2.3.1 根治率的Meta 分析 有4 項臨床試驗評估了對根治率的影響，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=62%，P=0.05），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：EVL 聯(lián)合PSE 患者根治率高于EVL 組（RR=1.55，95%CI:1.27～1.06，P＜0.0001，圖1）。

2.3.2 再出血率分析 有6 項臨床試驗評估了對根治率的影響，各研究間有異質(zhì)性（I2=73%，P=0.001），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示：EVL 聯(lián)合PSE 患者再出血率較EVL 組明顯降低（RR=0.43，95%CI:0.26～0.72，P=0.001，圖2）。

2.3.3 病死率分析 有3 項臨床試驗評估了對根治率的影響，各研究間有異質(zhì)性（I2=68%，P=0.04），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示：EVL聯(lián)合PSE患者病死率與EVL組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.39，95%CI:0.12～1.26，P=0.12，圖3）。

2.4 EVL聯(lián)合PSE與EVL對血小板影響的比較 有3項臨床試驗評估了對根治率的影響，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.88），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示：EVL 聯(lián)合PSE 患者血小板計數(shù)與EVL組相比明顯增高（WMD=53.85，95%CI:45.72～61.98，P ＜0.00001，圖4）。

2.5 發(fā)表偏倚分析 由于試驗數(shù)量有限（納入研究數(shù)量＜l 0 篇）,文章系統(tǒng)評價未能進行敏感性分析及發(fā)表偏倚分析以確定試驗結(jié)果的可信度。

圖1 EVL 聯(lián)合PS E 與EVL 對根治率影響的比較

圖2 EVL 聯(lián)合PS E 與EVL 對再出血率影響的比較

圖3 EVL 聯(lián)合PS E 與EVL 對病死率影響的比較

圖4 EVL 聯(lián)合PS E 與EVL 對血小板計數(shù)影響的比較

3 討論

目前臨床上EVL已被廣泛用于控制急性食管靜脈曲張出血，并預(yù)防再出血發(fā)作。有研究表明，EVL在治療出血及生存率優(yōu)于硬化劑治療［13］。在胃底食管靜脈曲張破裂出血的一級預(yù)防上，EVL也比普萘洛爾更有效［6］。但EVL術(shù)后食管靜脈曲張復(fù)發(fā)率較高，且易造成出血，故其臨床應(yīng)用有一定局限性［7］。而血小板計數(shù)減少，也會加重食管靜脈曲張出血風險。PSE一直用于治療肝硬化患者脾功能亢進。據(jù)報道，PSE 能顯著改善肝硬化患者因血液學(xué)改變而引起肝儲備功能異常，其機制考慮可能與免疫因素和血流動力學(xué)變化有關(guān)［13］。PSE可降低脾臟抑制因子，并通過減少門脈血流量，增加腸系膜血流而降低肝臟充血［3］。PSE 術(shù)后，流經(jīng)胃左靜脈血流量也隨之下降。因此，PSE是一個治療食管靜脈曲張有效的輔助方法。

我們按照循證醫(yī)學(xué)原則，制定嚴格的納入標準，選擇隨機對照試驗進行Meta 分析，以期更為客觀地評價靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞的臨床療效。結(jié)果顯示，EVL聯(lián)合PSE組在根治率及改善血小板計數(shù)上明顯優(yōu)于靜脈曲張?zhí)自M，而再出血率也明顯低于靜脈曲張?zhí)自M，死亡率無明顯差異。

本試驗雖制定了標準，但仍有局限性：（1）樣本數(shù)不夠多；（2）所納入文獻有4篇是簡單隨機,均未提及分配隱藏、盲法，隨訪時間較短；（3）入選文獻療程不一致（6周～7年），半數(shù)研究療程較短（1～2周），所得結(jié)果的可靠性受到一定程度的影響。可見，提高臨床研究質(zhì)量,還有待于進行嚴格的多中心隨機雙盲對照試驗，這是目前國內(nèi)臨床研究待解決的問題。

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