四逆散加減穴位貼敷治療肝郁脾虛型慢性疲勞綜合征的臨床研究*

陳興華，張麗美△，蔡海瓊，汪 洋

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州510405;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東廣州510000)

慢性疲勞綜合征(CFS)是1988年由美國疾病控制中心(CDC)首先命名的一組原因不明、持續(xù)存在反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重疲勞癥候群［1］，常伴有低熱、頭痛、咽喉痛、淋巴結(jié)腫大和壓痛、肌肉關(guān)節(jié)疼痛以及多種神經(jīng)精神癥狀。本病的主要特征為新發(fā)生的、持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的虛弱性疲勞，持續(xù)的時(shí)間大于等于6個(gè)月，而且臥床休息后不能緩解，而各種實(shí)驗(yàn)室檢查或者體格檢查均沒有發(fā)現(xiàn)明顯的異常。據(jù)調(diào)查顯示，全球每年有60萬人死于過度疲勞，35%的人群處于過度疲勞狀態(tài)。CFS已經(jīng)成為威脅人類的“新殺手”，有“不死的癌癥”之稱。研究表明，CFS患者普遍有免疫系統(tǒng)功能紊亂的表現(xiàn)，故CFS亦稱為“慢性疲勞免疫功能障礙綜合癥”［2－3］。筆者采用四逆散加減穴位貼敷治療肝郁脾虛型的CFS，觀察其臨床療效及對(duì)白細(xì)胞介素－2及干擾素－λ的影響，取得了較滿意的結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2012年3月到2013年4月，共收集來自廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科門診和廣東省第二中醫(yī)院針灸康復(fù)科門診的肝郁脾虛型慢性疲勞綜合征患者60例，按照隨機(jī)對(duì)照原則，分為治療組30例和對(duì)照組30例。治療組中男性患者13例，女性17例，年齡在21～54歲之間，病程最短者8個(gè)月，最長者49個(gè)月。對(duì)照組中男性12例，女性18例，年齡22～55歲之間，病程最短者6個(gè)月，最長者48個(gè)月。經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組患者在性別、年齡、病程上無明顯差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1994年11月 CDC的Fukada等修訂的1988年由Holmes首次提出的CFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］:(1)具有臨床評(píng)定的不能解釋的持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的慢性疲勞，病史不少于6個(gè)月，且目前患者職業(yè)能力、接受教育能力、個(gè)人生活及社會(huì)活動(dòng)能力較患病前明顯下降，休息后不能緩解。(2)具有下述癥狀中的4項(xiàng)或以上:①短期記憶力或集中注意力明顯下降;②咽痛;③頸部或腋下淋巴結(jié)大、觸痛;④肌肉痛;⑤沒有紅腫的多關(guān)節(jié)的疼痛;⑥一種類型新、程度重的頭痛;⑦不能解乏的睡眠;⑧運(yùn)動(dòng)后的疲勞持續(xù)超過24 h。同時(shí)具備以上兩項(xiàng)，并排除以下癥狀性慢性疲勞:①原發(fā)病可以解釋的慢性疲勞，如未治療的甲狀腺功能低下、失眠、藥物副作用所致的醫(yī)源性疲勞;②臨床診斷明確，現(xiàn)行醫(yī)療條件下治療困難的一些疾病持續(xù)存在引起的疲勞，如乙型和丙型肝炎病毒感染的患者;③過去或現(xiàn)在主要診斷為精神抑郁性情緒失調(diào)或有憂郁癥特征的雙極情志失調(diào)，如精神分裂癥、妄想癥、癡呆、精神性厭食等;④病前2年至今有各種不良嗜好，包括嗜煙、嗜酒等;⑤嚴(yán)重肥胖，身材指數(shù)=體重(kg)/身高(m)＞45。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2008年《中藥新藥治療慢性疲勞綜合癥的臨床研究指南》［5］中屬于肝郁脾虛型的患者。主癥:倦怠乏力，胸悶，納呆，關(guān)節(jié)肌肉疲軟無力，情緒抑郁或急躁易怒，善太息。次癥:胃脘或脅助脹痛，食后腹脹，食少納呆，大便稀溏或時(shí)溏時(shí)干，腸鳴矢氣，腹痛即瀉，瀉后痛減，舌苔白或膩，脈弦或細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)的慢性疲勞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②符合中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，證型屬于肝郁脾虛者;③年齡在18歲到55歲;④自愿簽署知情同意書，且愿意并能夠配合參加測試者;⑤整個(gè)病程中沒有在其他醫(yī)院或場所接受過與本研究相類似治療措施的患者;⑥學(xué)歷在初中及以上，能夠理解自評(píng)量表內(nèi)容者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者;②有傳染性皮膚病患者;③疤痕體質(zhì)或由于皮膚過敏等客觀原因不能接受穴位敷貼治療者;④妊娠或哺乳期婦女;⑤合并有心血管、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 心理疏導(dǎo):調(diào)節(jié)患者精神情志，保持正確的心理狀態(tài)，避免異常及過激的精神刺激，注意勞逸結(jié)合。

1.5.2 治療組 將柴胡、枳殼、白芍、甘草、人參、麥冬按 2∶2∶2∶2∶1∶1 比例烘干，研磨成細(xì)粉，用姜汁調(diào)成糊狀，取適量中藥放于膠布上，并在藥餅中間挖個(gè)小洞，內(nèi)置適量人工麝香，貼敷于肝俞(雙)、脾俞(雙)、期門(雙)和章門(雙)上，每次貼敷4 h，隔天貼敷1次，每周貼3次，6次為1個(gè)療程，共連續(xù)貼2個(gè)療程。同時(shí)配合口服鹽酸氟西汀膠囊(禮來蘇州制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080016，20 mg/粒)，每日1次，每次1粒，共連續(xù)服用28天。

1.5.3 對(duì)照組 用墨汁、蜂蜜、適量水將面粉調(diào)成與藥物顏色相似的糊狀，將適量面糊至于膠布上，固定在肝俞(雙)、脾俞(雙)、期門(雙)和章門(雙)上，每次貼敷 4 h，隔天貼敷1次，每周貼3次，6次為1個(gè)療程，共連續(xù)貼2個(gè)療程。同時(shí)配合口服鹽酸氟西汀膠囊(規(guī)格20 mg/粒)，每日1次，每次1粒，共連續(xù)服用28天。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照“中藥新藥治療慢性疲勞綜合癥的臨床研究指南”［5］，按照尼莫地平法計(jì)算出療效指數(shù):R=(S治療前得分－S治療后得分)/S治療前得分×100%。痊愈:R≥75%;顯效:50%≤R＜75%;有效:25%≤R＜50%;無效:R＜25%。

1.7 觀察指標(biāo)

治療前后患者的臨床癥狀(參照“中藥新藥治療慢性疲勞綜合癥的臨床研究指南”制定臨床癥狀量化標(biāo)準(zhǔn)。包括疲勞主癥、兼癥及中醫(yī)相關(guān)證候評(píng)分)、焦慮狀態(tài)(SAS)、抑郁狀態(tài)(DSI)，以及用ELISA法測定兩組患者治療前后體內(nèi)白細(xì)胞介素－2以及干擾素－λ的水平。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料為等級(jí)資料采用Ridit分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分、DSI評(píng)分及SAS評(píng)分的變化

治療組和對(duì)照組治療后，組內(nèi)比較自身治療前后的臨床癥狀積分、DSI、SAS評(píng)分均下降，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，均有顯著性差異(P＜0.05);組間比較兩組治療后療效，臨床癥狀積分、DSI評(píng)分、SAS評(píng)分，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示:治療組和對(duì)照組均能改善肝郁脾虛型CFS患者的臨床癥狀、焦慮、抑郁狀態(tài);而治療組在改善臨床癥狀、焦慮、抑郁狀態(tài)方面，療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分、DSI、SAS評(píng)分的比較(±s)

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分、DSI、SAS評(píng)分的比較(±s)

項(xiàng)目 治療組 對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后癥狀量表積分 29.17 ±6.59 15.50 ±5.48 29.93 ±6.11 21.90 ±4.39 DSI積分 46.07 ±7.07 26.90 ±4.93 46.20 ±5.67 32.13 ±4.96 SAS 積分 43.93 ±6.68 29.17 ±3.96 43.03 ±5.44 32.23 ±4.80

2.2 兩組患者治療前后體內(nèi)白細(xì)胞介素－2及干擾素－λ水平的變化

治療組治療前后比較，IL－2及IFN－λ均有顯著升高，差異顯著(P＜0.01或0.05)，對(duì)照組治療后，IL－2及IFN－γ也有升高，但與治療前相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療組和對(duì)照組治療后比較，IL－2及IFN均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后白細(xì)胞介素－2及干擾素－λ的變化情況(±s)

表2 兩組治療前后白細(xì)胞介素－2及干擾素－λ的變化情況(±s)

組別 白細(xì)胞介素－2(pg/ml ) 干擾素－λ(pg/ml)治療前 治療后 治療前 治療后治療組 26.07 ±3.96 30.10 ±4.72 20.00 ±4.90 37.83 ±6.76對(duì)照組 25.43 ±4.23 27.10 ±4.34 20.90 ±5.10 22.53 ±4.49

2.3 治療后的臨床療效評(píng)價(jià)

兩組總體療效比較，治療組總有效率為90%，對(duì)照組總有效率63.33%。經(jīng)Ridit分析，有顯著性差異(P ＜0.05)，見表 3。

表3 兩組治療后總體臨床療效比較 例(%)

3 討論

CFS是近年來出現(xiàn)的疾病，在傳統(tǒng)的中醫(yī)文獻(xiàn)中沒有相應(yīng)的記載，在古籍中一般被描述為“懈怠”、“懈惰”、“四肢不舉”、“四肢勞倦”及“四肢不欲動(dòng)”等?！端貑枴な緩娜菡摗吩?“肝虛腎虛脾虛，皆令人體重?zé)┰！闭f明軀體疲勞與肝、脾、腎三臟有直接的關(guān)系。慢性疲勞綜合征的發(fā)病是臟腑、氣血、陰陽失衡的結(jié)果，其中肝脾功能的失調(diào)與CFS的發(fā)生有著尤為密切的關(guān)系。背俞穴位于膀胱經(jīng)第一側(cè)線上，是臟腑之氣輸注于背腰部的腧穴。而募穴是臟腑之氣結(jié)聚于胸腹部的腧穴?！端貑枴らL刺節(jié)論》說:“迫藏刺背，背俞也?！薄峨y經(jīng)·六十七難》云:“陰病行陽，陽病行陰，故令募在陰，俞在陽?！闭f明背俞穴可治療五臟病，募穴可治六腑病。而滑伯仁《難經(jīng)本義》說:“陰陽經(jīng)絡(luò)，氣相交貫，臟腑腹背，氣相通應(yīng)”，說明臟腑之氣與俞募穴之氣是相互貫通的。當(dāng)臟腑發(fā)生疾病時(shí)，常在相應(yīng)的俞募穴出現(xiàn)疼痛及過敏等病理反應(yīng)。俞募配穴體現(xiàn)了穴位之間的陰陽相通、剛?cè)嵯酀?jì)、以臟腑為本的特點(diǎn)。也與《素問·陰陽應(yīng)象大論》中“陰病治陽，陽病治陰”及“善用針者，從陰引陽，從陽引陰”的理論相應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)所選的穴位為雙側(cè)肝俞、脾俞、期門和章門穴，分別為足厥陰肝經(jīng)和足太陰脾經(jīng)的背俞穴和募穴。肝俞、期門舒肝理氣，脾俞、章門補(bǔ)益脾胃，四穴相配，共奏調(diào)和臟腑陰陽、舒肝解郁、健脾益氣的功效。

四逆散方出自中醫(yī)四大經(jīng)典之一的《傷寒論》，《傷寒論》第318條曰:“少陰病四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之”。方中柴胡入膽經(jīng)，升發(fā)陽氣，舒肝解郁，透邪外出;白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血柔肝，與柴胡合用，一升一降，加強(qiáng)舒暢氣機(jī)的作用，又防止柴胡升散太過而耗傷陰血。枳實(shí)理氣解郁破結(jié)，使氣血調(diào)和，配甘草調(diào)和諸藥，益脾和中，而甘草與白芍相配，酸甘化陰，緩急止痛，諸藥相配共奏舒肝理氣、調(diào)和脾胃之功。而方中健脾益氣功效較弱，故本實(shí)驗(yàn)加用人參、麥冬加強(qiáng)健脾益氣的功效。人參是補(bǔ)氣圣藥，能夠大補(bǔ)元?dú)?，脾為后天之本、氣血生化之源，元?dú)夂秃筇鞖庋嗷プ躺獨(dú)馔?，則脾肺之氣自足，故又能補(bǔ)后天之本。麥冬具有益胃生津、清心除煩之功，是益胃佳品，而脾胃相表里，胃氣得健，脾氣自旺。由上所述，本方諸藥相配，具有非常好的疏肝解郁、健脾益氣的功效。

本研究采用穴位貼敷的方法，選用四逆散加減的藥物作用于肝經(jīng)及脾經(jīng)的俞募穴上，聯(lián)合了藥物及穴位兩者的功效，使兩者相互激發(fā)、相互協(xié)調(diào)而產(chǎn)生整體效應(yīng)，加大了疏肝解郁、健脾益氣的功效，對(duì)肝郁脾虛型CFS患者的臨床癥狀、焦慮、抑郁狀態(tài)都有比較滿意的療效。

因多數(shù)CFS患者有免疫系統(tǒng)功能紊亂的表現(xiàn)，故CFS亦被稱為“慢性疲勞免疫功能障礙綜合癥”。CFS患者的T淋巴細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞功能、淋巴細(xì)胞增殖能力及單核細(xì)胞吞噬抗原的能力均下降，自然殺傷細(xì)胞的數(shù)目及活性降低，說明CFS患者的非特異性免疫功能下降。IL－2主要由活化的CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是一種免疫調(diào)節(jié)淋巴因子，是淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等活化后產(chǎn)生的具有高活化的多功能的小分子蛋白。它能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)的活性，起主要調(diào)節(jié)作用，被稱為NK細(xì)胞刺激因子。此外，它還維持T細(xì)胞在體外的生長，激活多種免疫細(xì)胞，其水平直接反映了T細(xì)胞的功能狀態(tài)，故IL－2被認(rèn)為是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，而IL－2的產(chǎn)生能力則可作為機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)。IL－2持續(xù)存在和重復(fù)作用，可引起T細(xì)胞凋亡和突變，滅活I(lǐng)L－2或其受體可導(dǎo)致過量的T細(xì)胞增殖和發(fā)生自身免疫。而干擾素－λ屬Ⅱ型干擾素，主要由活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生，可抗病毒，抗細(xì)胞增殖，激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)HLAI和II類分子表達(dá)，促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，抑制Th2細(xì)胞增殖;促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞成熟及殺傷活性，促進(jìn)B細(xì)胞分化、產(chǎn)生抗體及免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換，激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)NK

細(xì)胞殺傷活性，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞等。本實(shí)驗(yàn)研究觀察到，CFS患者體內(nèi)的IL－2及INF－λ治療前較低，表明患者的免疫功能在一個(gè)比較低的水平，由此推測免疫功能紊亂可能是導(dǎo)致CFS發(fā)生的一種機(jī)制。而經(jīng)治療后，IL－2及IFN－λ明顯升高，說明四逆散加減貼敷臟腑的俞募穴能夠提高細(xì)胞因子水平，改善人體免疫功能，這或許也是治療CFS的機(jī)制之一。

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