多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌的臨床觀察

鄧文靜，余更生，呂華珠，李春鳴

(江門市中山大學(xué)附屬江門中心醫(yī)院腫瘤科，廣東江門 529000)

胃癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，合理的手術(shù)聯(lián)合放化療是其主要治療手段。不同期別的胃癌生存差異較大，早期患者根治性手術(shù)后5 年生存率可達(dá)90%以上，而晚期患者則不到10%。因大部分早期患者缺乏特異性臨床癥狀與體征，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)［1］。姑息性化療成為此類患者的主要治療手段。與最佳支持治療相比，它可緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間等［2］。多西他賽作為新一代半合成紫杉類藥物，可單藥或聯(lián)合應(yīng)用于晚期胃癌中，其總反應(yīng)率可達(dá)17%～24%［3］。迄今，對(duì)于晚期胃癌的化療目前無(wú)公認(rèn)、統(tǒng)一的方案推薦，本研究擬探討多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌的療效及毒副反應(yīng)，明確其在臨床實(shí)踐中的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011 年1 月至2012 年12 月在我院治療的17 例均經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的晚期胃癌患者，5 例主要為粘液腺癌、部分為印戒細(xì)胞癌，1 例為管狀腺癌，11 例為粘液腺癌，中位年齡為53.2 (31～72)歲，所有患者均接受過FOLFOX 或者THP +希羅達(dá)的一線治療，但既往未使用過紫杉類及鉑類化療。所有患者KPS 評(píng)分≥80，肝腎及骨髓功能基本正常，有明確可測(cè)量病灶。觀察指標(biāo)為總反應(yīng)率(overall response rate，ORR)、有效率及毒副反應(yīng)。

1.2 治療方法 所有患者均接受多西他賽+順鉑的治療方案:多西他賽75 mg/m2+生理鹽水250mL 靜脈滴注，第1 天，1 小時(shí)后靜脈滴注順鉑20 mg/m2+生理鹽水500 mL，第1～4 天，每21 天重復(fù)1 次。多西他賽治療前1 天、治療當(dāng)天及治療后第1 天均口服地塞米松處理(7.5 mg/次，2 次/天)。每化療2 療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià):若進(jìn)展則化療終止;若有效則繼續(xù)2～4 程。對(duì)每個(gè)療程急性不良反應(yīng)均進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，化療后如出現(xiàn)白細(xì)胞或血小板減少者予粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞集落刺激因子支持，若出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度急性毒性反應(yīng)則劑量減量至原劑量75%。減量超過原劑量25%則終止該方案。所有化療的總療程數(shù)為2～6 個(gè)。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照1999 年世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，完全緩解 (complete response，CR)+部分緩解(partial response，PR)為總反應(yīng)率(ORR)，CR+PR+穩(wěn)定(stable disease，SD)為有效率。急性毒副反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)參照2006 年版美國(guó)CTC3.0 進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 療效 17 例患者均完成≥2 療程化療(7 例接受2 程化療，7 例接受了6 程，3 例接受了4程)，1 例患者因2 程化療后出現(xiàn)4 級(jí)白細(xì)胞下降將后續(xù)劑量降為初始劑量的75%。所有患者均可行近期療效評(píng)價(jià)。其總反應(yīng)率 (CR+PR)為17.6%，有效率(CR+PR +SD)為58.8%，1 例達(dá)CR (5.9%)，2 例PR (11.7%)，7 例SD(41.2%)，7 例PD (41.2%)。

2.2 不良反應(yīng) 所有化療病例均可進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，主要為白細(xì)胞下降、惡心嘔吐及脫發(fā)。偶有輕度的手足綜合癥、神經(jīng)毒性及肝功能損害等。所有毒副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理均可緩解，無(wú)治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。具體結(jié)果詳見表1。

表1 多西他賽聯(lián)合順鉑化療期間的急性毒副反應(yīng)(n，%)

3 討 論

胃癌的發(fā)病率及死亡率在全世界范圍內(nèi)均較高，因早期難以發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)大部分為中晚期病變。對(duì)于此類患者，化療是主要的治療手段，尤其是聯(lián)合化療，其近期有效率可達(dá)50%以上，生存期也得以一定程度改善。部分研究顯示，接受最佳支持治療的晚期胃癌患者其中位生存時(shí)間僅3～5個(gè)月，而接受化療者則可達(dá)9～11 個(gè)月。基于前瞻性臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示［4-5］:對(duì)于不可手術(shù)切除的晚期胃癌患者，姑息化療與單純支持治療相比，前者的1 年生存率(20% vs.8%，RR 2.14，95%CI 1.00～4.57，P=0.05)、半年無(wú)癥狀期(30% vs.12%，RR 2.33，95%CI 1.41～3.87，P＜0.001)、治療后4 個(gè)月的生活質(zhì)量評(píng)價(jià) (RR 2.07，95%CI 1.31～3.28，P ＜0.001)均明顯優(yōu)于后者。然而，對(duì)于晚期甚至是局部進(jìn)展期胃癌患者而言，至今無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的、最優(yōu)化療方案推薦［6］。多西他賽是一種半合成的紫杉類藥物，在多種實(shí)體腫瘤包括胃癌中顯示了較好的抗腫瘤活性。來(lái)自多個(gè)地區(qū)的單藥多西他賽應(yīng)用于晚期胃癌臨床研究顯示:總反應(yīng)率均接近20%［7］。它通過與微管蛋白β-亞單位結(jié)合，抑制細(xì)胞內(nèi)微管蛋白解聚、促進(jìn)微管蛋白聚合最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡發(fā)揮抗腫瘤作用。體外研究發(fā)現(xiàn)多西他賽可通過抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白-1 (multidrug resistance-associated protein-1，MRP-1)增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤活性［8］。多個(gè)小樣本的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示多西他賽聯(lián)合順鉑用于局部進(jìn)展期或晚期胃癌是可行的，最高ORR 可達(dá)56%，而毒副反應(yīng)可耐受［9］。Ridwelski K［10］等采用多西他賽(75 mg/m2)聯(lián)合順鉑(75 mg/m2)用于43例局部進(jìn)展期或晚期胃癌的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其ORR 為37.2%，3～4 級(jí)白細(xì)胞減少18.6%，3 級(jí)腹瀉、脫發(fā)、惡心與嘔吐發(fā)生率分別為9%、7%、7%。Ajani JA 等［11］在一前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中探討了多西他賽聯(lián)合順鉑(DC 方案)與多西他賽聯(lián)合順鉑及5-氟尿嘧啶(DCF 方案)用于轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的療效及毒副反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者的ORR 分別為26%與43%，3～4 級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為87%與86%，3～4 級(jí)腹瀉、惡心與嘔吐分別為5%vs.19%，23% vs.28%。在隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn):與CF 方案(順鉑100 mg/m2d1 +5-氟尿嘧啶1000 mg/m2d1-5)相比，DCF 方案(多西他賽75 mg/m2d1 +順鉑75 mg/m2+5-氟尿嘧啶750 mg/m2d1-5)可延長(zhǎng)總生存(死亡風(fēng)險(xiǎn)下降23%，P=0.02)、提高總反應(yīng)率(37% vs.25%，P=0.01)。但治療相關(guān)毒副反應(yīng)增加，主要表現(xiàn)為:3～4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少、口腔炎、腹瀉發(fā)生率分別為82% vs.57%，21% vs.27%，19%vs.8%。生活質(zhì)量方面，接受DCF 方案的患者明顯優(yōu)于CF。最近研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)減少DCF 方案中三藥的劑量可明顯降低3～4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐的發(fā)生率，而療效并不明顯降低。

本研究中共17 例患者經(jīng)多西他賽聯(lián)合順鉑治療后總反應(yīng)率為17.6%，有效率為58.8%，相應(yīng)結(jié)果與單藥多西他賽用于晚期胃癌的結(jié)果相似，但低于部分小樣本的Ⅱ期臨床試驗(yàn)及Ⅲ期臨床試驗(yàn)V-325 的結(jié)果。治療毒副反應(yīng)方面，3～4 級(jí)白細(xì)胞下降、惡心與嘔吐等發(fā)生率分別為11.8%、17.6%，低于相關(guān)研究結(jié)果。究其原因可能與以下因素相關(guān):(1)化療療程數(shù)偏低。在上述相應(yīng)的臨床研究中，接受多西他賽聯(lián)合順鉑最多的療程數(shù)達(dá)8 個(gè)，而本研究中只59% (10/17)的患者接受了4～6 程化療，41% (7/17)患者因疾病進(jìn)展只接受了2 程化療。化療強(qiáng)度的降低可能一定程度降低ORR;(2)病例數(shù)偏少。本研究中病例數(shù)僅17例，這與本地區(qū)居民的就醫(yī)習(xí)慣存在一定關(guān)聯(lián)，因?yàn)橐坏┐_診為晚期有的患者及其家屬就選擇放棄診治或直接轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院治療，這為病例的收集造成一定困難;(3)所選擇病例均為晚期病例。本研究中所有患者均為合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變，體內(nèi)腫瘤負(fù)荷較大，而相關(guān)類似研究中包含了很大部分局部復(fù)發(fā)后進(jìn)展期病變患者，臨床分期相對(duì)偏早。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合順鉑的化療方案治療晚期胃癌，療效肯定，不良反應(yīng)輕，患者耐受性良好。但臨床進(jìn)一步廣泛推廣有賴于前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

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