藥物性肝損害的病因及臨床特點(diǎn)研究＊

韓宏偉，田建榮（河北省唐山市遷西縣人民醫(yī)院內(nèi)三科 064300）

藥物性肝損害在臨床用藥過(guò)程中較為常見(jiàn)，主要指因藥物或其代謝物所引起的肝臟損傷［1－2］。藥物性肝損害被認(rèn)為是臨床非代謝性、非結(jié)構(gòu)異常性和非感染性肝病的主要致病因素，多由免疫介導(dǎo)而產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為膽汁淤積、肝炎及混合性病變等［3］。目前臨床藥物性肝損害在肝炎發(fā)病原因中占40%，在爆發(fā)性肝衰竭發(fā)病原因中占25%［4］。隨著藥理學(xué)的研究，臨床用藥種類增多，各類不良反應(yīng)的發(fā)生也與日俱增，對(duì)患者肝臟功能產(chǎn)生嚴(yán)重威脅［5］。藥物不良反應(yīng)的相關(guān)研究表明，因用藥不良反應(yīng)住院患者占住院各類原因的5%，而在住院患者臨床用藥過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)有用藥不良反應(yīng)的患者達(dá)10%～20%［6－7］。由此可見(jiàn)，探討藥物性肝損害的誘發(fā)原因、臨床特點(diǎn)等對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥、減少用藥不良反應(yīng)意義重大?；貧w性分析本院2012年1月至2013年12月診斷為藥物性肝病的120例患者，以探討藥物性肝損害的誘發(fā)原因、臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回歸性分析本院2012年1月至2013年12月診斷為藥物性肝病的120例患者，其中男56例，女64例，年齡18～63歲，平均年齡（45.2±12.3）歲，自服藥至診斷出藥物性肝損害的間隔時(shí)間最短3d，最長(zhǎng)1年，平均（22.8±13.2）d。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Maria的相關(guān)診斷評(píng)分方法，對(duì)臨床患者進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，結(jié)果大于或等于14分者納入本組研究［7］；（2）經(jīng)臨床癥狀和病理證實(shí)患者存在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害或肝內(nèi)膽汁淤滯；（3）細(xì)胞學(xué)檢測(cè)淋巴母細(xì)胞和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化陰性；（4）血清學(xué)檢驗(yàn)病毒性肝炎標(biāo)志物為陰性；（5）周圍血象檢測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞水平大于6%；（6）再次給藥后，患者又檢測(cè)出肝損害；（7）排除遺傳性肝病、自身免疫性肝病、阻塞性典疸等所致肝損害患者。

1.3 方法回顧性分析藥物性肝病患者，記錄引起肝損害的用藥類型和藥物性肝損害的臨床表現(xiàn)，并進(jìn)行分析總結(jié)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)均以SAS12.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥物性肝損害類型120例藥物性肝損害患者中，肝細(xì)胞損傷型占60.0%（72／120），明顯高于膽汁淤積型的25.0%（30／120）及混合型的15.0%（18／120），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝30.076，51.840，P＜0.05）。

2.2 引發(fā)藥物性肝損害的藥物類型引發(fā)肝損害的主要用藥類型前3位的分別是中草藥（26.7%）、抗結(jié)核藥物（20.0%）和抗菌藥（18.3%），其他藥物還包含解熱鎮(zhèn)痛類用藥、神經(jīng)類用藥、抗甲狀腺類用藥、血糖控制用藥及心血管疾病用藥等。見(jiàn)表1。

表1 引發(fā)藥物性肝損害的藥物類型［n（%）］

2.3 藥物性肝損害的臨床表現(xiàn)藥物性肝損害患者的臨床表現(xiàn)主要以乏力（71.7%）和食欲缺乏（68.3%）為主，其次是黃疸、上腹部不適、惡心嘔吐等。見(jiàn)表2。

表2 藥物性肝損害的臨床表現(xiàn)［n（%）］

3 討論

藥物性肝損害是由藥物毒性對(duì)肝臟組織產(chǎn)生物理或化學(xué)改變而引發(fā)［8］。王斌和曹燕平［9］認(rèn)為其機(jī)制是藥物毒性抑制細(xì)胞膜上的鈉、鉀、三磷酸腺苷酶活性，從而對(duì)肝臟細(xì)胞的正常攝取過(guò)程產(chǎn)生影響，對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生破壞，從而在膽汁中生成不可溶性復(fù)合物，進(jìn)而致肝臟損害。Aithal等［10］則認(rèn)為藥物的生物毒性選擇性破壞肝臟細(xì)胞組織，從而間斷引發(fā)肝臟細(xì)胞變性、壞死，致肝損害及肝內(nèi)膽汁淤積。本研究結(jié)果顯示，以肝細(xì)胞損傷型病例比例最高，故筆者認(rèn)為因藥物毒性致細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能破壞而致肝損害的機(jī)制更為突出。

隨著醫(yī)療水平的發(fā)展以及藥理學(xué)研究的不斷深入，越來(lái)越多的新藥在臨床使用。但很多新藥的臨床驗(yàn)證時(shí)間不長(zhǎng)，藥效及不良反應(yīng)尚無(wú)明確定論，由此也增加了藥物性臟損害的發(fā)生率［11－12］。中醫(yī)藥是我國(guó)傳承下來(lái)的經(jīng)驗(yàn)與方法，經(jīng)過(guò)現(xiàn)代科技的改良與創(chuàng)新，各類中草藥、中成藥被廣泛應(yīng)用于臨床。但廣大醫(yī)師及患者普遍存在一種誤區(qū)，即認(rèn)為中草藥或中成藥無(wú)不良反應(yīng)，安全放心［13］。但本研究結(jié)果顯示，中草藥引發(fā)藥物性肝損害的發(fā)生率為26.7%，說(shuō)明中草藥同樣存在一定的不良反應(yīng)，用藥過(guò)度或用藥不當(dāng)可以造成肝臟損傷?？芍赂螕p害的中草藥很多，包括千里光、雷公藤、一葉萩、蒼耳子、蓖麻籽、相思子、油桐子、合歡皮、野百合、艾葉、魚(yú)藤等，值得注意的是，中草藥毒性作用的發(fā)揮可能與其自身有關(guān)，也可能與用藥后在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物有關(guān)［14］。

各科室用藥均可能造成肝臟損害，因而對(duì)藥物性肝損害的防治應(yīng)從各個(gè)科室入手，不應(yīng)片面地認(rèn)為僅在某幾種疾病類型的用藥上［15］。更加應(yīng)該關(guān)注的是，抗菌藥在各科室均有應(yīng)用，尤其在手術(shù)類、感染類疾病中應(yīng)用量較大［16－17］。本研究結(jié)果也顯示，抗菌藥物引發(fā)的藥物性肝損害的比例為18.3%，說(shuō)明在現(xiàn)階段的研究中不應(yīng)僅局限于抗菌藥物的濫用和藥敏性方面，對(duì)肝臟功能的影響也應(yīng)列入藥學(xué)研究的重點(diǎn)課題。

藥物性肝損害的臨床表現(xiàn)以乏力、食欲缺乏、黃疸、上腹部不適、惡心嘔吐等為主，這與乙型肝炎、病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)相似，易造成誤診和漏診［18］。因而臨床診斷應(yīng)充分結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等謹(jǐn)慎判斷。

綜上所述，藥物性肝損害的致病因素較多、臨床特點(diǎn)復(fù)雜，應(yīng)加強(qiáng)各類用藥不良反應(yīng)及損傷機(jī)制的研究，盡可能避免使用對(duì)肝臟有損害的藥物。同時(shí)，在患者用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)視肝功能變化，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)給予停藥和清除體內(nèi)殘余藥物，以減少對(duì)肝臟的損傷。

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