缺血修飾白蛋白在急性肺栓塞診斷中的價值

侯麗超，張國俊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科 河南鄭州 450000)

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)是一種常見且嚴重威脅人類生命的疾病，其確診主要依靠肺動脈造影或者肺通氣/灌注顯像，然而高?；颊叱：喜⒌脱獕夯蛐菘?，在這種情況下行肺動脈造影增加患者死亡風(fēng)險，指南不推薦使用［1］。因此，目前對于急性肺栓塞的診斷是基于病史、臨床表現(xiàn)以及基本的心電圖、血氣分析及心臟彩超等檢查，通過D-二聚體檢查作為APE的排除診斷，然而D-二聚體診斷APE的敏感性較強，但特異性較差，因此有必要尋找新的標志物來提高APE診斷的敏感性及特異性。美國食品藥品管理局于2003年批準，將缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)用于急性冠狀動脈綜合征的排除診斷［2］。目前關(guān)于IMA在急性肺栓塞診斷中的價值研究較少。本研究將觀察APE患者中IMA的變化，統(tǒng)計分析IMA能否為APE的診斷及危險分層提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年6月至2014年6月期間急診科70例疑診APE的患者，所有患者入院4 h內(nèi)抽取外周靜脈血4 ml離心，分離血漿標本于－80℃冰箱凍存留備IMA化驗檢查。疑診患者經(jīng)CT肺血管造影檢查后有30例明確診斷為APE，列為實驗組，其中男18例，女12例，年齡35～79歲，平均年齡(45.8±6.5)歲。隨機選取30例健康體檢者作為對照組，其中男15例，女15例，年齡32～74歲，平均年齡(42.3±5.6)歲。對照組患者同樣采取外周靜脈血4 ml離心，分離血漿標本于-80℃冰箱凍存留備IMA化驗檢查。排除標準:新發(fā)的急性缺血性疾病如急性冠狀動脈綜合征、急性腦梗塞、急性腸系膜動脈栓塞等;合并妊娠;嚴重的心、肝、腎功能不全患者;血清白蛋白水平異常患者;所有拒絕參加此項實驗的患者。

1.2 方法

1.2.1 IMA測定:應(yīng)用白蛋白鈷結(jié)合實驗(albumin cobalt binding，ACB)試驗(微量蛋白離心超濾)終點比色法測定IMA水平。血清樣本中含有較多經(jīng)修飾后的白蛋白，加入同樣濃度的鈷溶液后，由于IMA與鈷結(jié)合的能力減弱，溶液中存在較高濃度的游離鈷，應(yīng)用二硫蘇糖醇比色法測定反應(yīng)體系中游離鈷離子的濃度可間接反應(yīng)鈷離子與IMA的結(jié)合能力，并計算出IMA含量。氯化鈷溶液、二硫蘇糖醇均購自上海生物工程技術(shù)公司。

1.2.2 APE患者分組:參照2014年ESC APE診斷治療指南［3］，依據(jù)臨床表現(xiàn)、右室功能不全征象、心肌損傷標志，將確診的APE患者進行危險分層，分為高危、中危、低危3個亞組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線取得最佳診斷界值(cut-off)值。定量資料以(±s)表示，對樣本均數(shù)比較采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析。

2 結(jié)果

2.1 各組血漿IMA水平測定結(jié)果 實驗組IMA值明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

表1 各組IMA測定結(jié)果(±s，U/ml)

表1 各組IMA測定結(jié)果(±s，U/ml)

IMA對照組組別 n 30 40.82±23.48實驗組30 84.29±19.11

2.2 血漿IMA用于診斷APE的價值 IMA用于診斷APE的ROC曲線下面積AUC為0.909，(SD 0.039;95%CI:0.833～0.985)，最佳診斷界值為65.38 U/ml，此時IMA診斷APE的敏感度為83.3%，特異度為80.0%。見圖1。

圖1 APE患者IMA的ROC曲線

2.3 APE各亞組IMA水平比較 中危組IMA水平較低危組增高(P＜0.05)，高危組IMA水平較低危組、中危組增高(P＜0.01)。見表2。

表2 APE各亞組IMA水平比較(±s，U/ml)

表2 APE各亞組IMA水平比較(±s，U/ml)

APE分組 n IMA低危12 63.11±3.15中危 10 87.13±2.60高危8106.36±6.28

3 討論

急性肺栓塞是嚴重危害人類生命的一種疾病，根據(jù)歐美國家的流行病學(xué)資料顯示，其發(fā)病率、死亡率均高，且由于癥狀、體征沒有特異性，臨床上極易存在漏診及誤診。盡管國內(nèi)目前缺乏相應(yīng)的流行病學(xué)資料，但根據(jù)國內(nèi)部分醫(yī)院統(tǒng)計及臨床經(jīng)驗估計，肺栓塞的發(fā)病率已經(jīng)存在增長趨勢［4］，對此作出早期診斷，采取相應(yīng)的治療措施進行再灌注、溶栓治療，對于降低病死率，改善患者預(yù)后極其重要。目前肺栓塞的診斷必須依賴有創(chuàng)、復(fù)雜、耗時的CT肺動脈造影或者核素肺通氣/灌注掃描［5］，然而事實上，在懷疑APE并且接受肺動脈造影的患者中僅有部分被確診，這大大增加了輻射概率以及經(jīng)濟負擔，因此更為簡便的、經(jīng)濟的生物學(xué)標志物在APE的排除診斷中被迫切需要。其中應(yīng)用最為廣泛的即為D-二聚體，作為纖溶亢進的標志物之一，只要機體血管內(nèi)有活化的血栓形成及纖維溶解活動，D-二聚體就會升高，由此決定了其在APE的診斷中特異性差［6］，尤其是在靜脈血栓、心衰、外傷、感染、腫瘤等都可以升高。

人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)氨基酸末端序列為人類所特有，是過渡金屬如Co、Cu和Ni主要的結(jié)合位點。當各種原因引起組織缺血時，組織缺氧進行無氧代謝，ATP生成減少，乳酸等代謝產(chǎn)物堆積，局部微循環(huán)PH下降，導(dǎo)致大量游離Cu2+、Fe2+被釋放入血，Cu2+在還原劑(如維生素C)作用下被還原為Cu+，最終形成體內(nèi)化學(xué)性質(zhì)最活潑的OH，HAS受其損害，使血液循環(huán)中部分HSA氨基末端結(jié)合位點改變，與金屬離子結(jié)合能力下發(fā)生改變的HSA就成為缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)［7］。美國食品藥品管理局于2003年批準，將缺血修飾白蛋白用于急性冠狀動脈綜合征的排除診斷。近年來的研究表明，IMA不只是心肌缺血的代謝產(chǎn)物，Gunduz等［8］確定了腸系膜缺血時IMA水平升高;陳家強等［9］證實其在缺血性腦卒中患者中明顯升高，且IMA的含量與腦梗塞體積密切相關(guān);Turedi S等［10］利用新西蘭大兔動物模型研究表明，實驗組大兔血清IMA較深靜脈血栓形成組及對照組IMA明顯增高，而深靜脈血栓形成組與對照組無明顯差異，提示IMA升高，對診斷APE有一定特異性。由此可見IMA具有非組織特異性，在非心源性心肌缺血時也可升高，多考慮由于白蛋白隨著血液循環(huán)到達人體各個組織器官所致。

本研究在排除了急性冠脈綜合征、急性腦梗塞等急性缺血性疾病后，發(fā)現(xiàn)APE患者血清中IMA明顯升高，推測與肺部組織、心肌缺血均有關(guān)，因為隨著肺血管床阻塞范圍加大，肺動脈壓升高更明顯。5-羥色胺等縮血管物質(zhì)增多、缺氧及反射性肺動脈收縮會導(dǎo)致肺血管阻力及肺動脈壓力進一步升高，最終會發(fā)生右心負荷加重、心肌缺血、右心功能不全［11］。通過ROC曲線分析，IMA的最佳診斷界值為65.38 U/ml，此時診斷急性肺栓塞的敏感性83.3%，特異性80.0%。將急性肺栓塞分為高危、中危、低危組，各組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。表明對于診斷APE，IMA有較高的敏感性和特異性，可作為APE早期診斷的生物標志物，可降低診斷費用，減少病患痛苦，同時有助于APE的危險分層，為其治療及預(yù)后提供幫助。但由于本研究所納樣本量較小，對于IMA在APE中的確切診斷價值尚需大規(guī)模的臨床試驗來驗證。

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