血管緊張素—（1—7）及貝那普利對大鼠慢性心力衰竭后心肌重構(gòu)及心功能的影響

黃瑛+鄧貴智

[摘要] 目的 探討血管緊張素-（1-7）[Ang-（1-7）]及貝那普利對大鼠慢性心力衰竭（CHF）后心肌重構(gòu)及心功能的影響。 方法 制作CHF模型雄性SD大鼠45只，隨機分CHF組、Ang-（1-7）治療組、Ang-（1-7）及貝那普利聯(lián)合治療組，另設(shè)15只為正常對照組，給藥4周后檢測血流動力學(xué)及心功能參數(shù)，檢測大鼠心臟左室重量、左室重量指數(shù)及左室截面直徑。 結(jié)果 與正常對照組比較，CHF組左室重量及左室重量指數(shù)、左室截面直徑明顯增大（P<0.01），左室收縮壓及左室內(nèi)壓最大上升和下降速率下降（P<0.01）；與CHF組比較，Ang-（1-7）治療組左室重量及左室重量指數(shù)、左室截面積直徑減?。≒<0.01），左室收縮壓及左室內(nèi)壓最大上升和下降速率升高（P<0.01）；與Ang-（1-7）治療組比較，聯(lián)合用藥組左室重量及左室重量指數(shù)、左室截面積直徑減?。≒<0.05），左室收縮壓及左室內(nèi)壓最大上升和下降速率升高（P<0.01））。 結(jié)論 Ang-（1-7）可以改善CHF后心肌重構(gòu)，與貝那普利聯(lián)合應(yīng)用改善CHF后心肌重構(gòu)的作用更明顯。

[關(guān)鍵詞] 血管緊張素-（1-7）；慢性心力衰竭；心肌重構(gòu)；血流動力學(xué)

[中圖分類號] R541.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）10（a）-0014-03

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一個復(fù)雜的過程，其機制尚未明確，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）可能參與心力衰竭的過程，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）在心肌重構(gòu)中起重要作用[1]，研究表明，血管緊張素-（1-7）[Ang-（1-7）]是RAS的調(diào)節(jié)因子，由AngⅠ或AngⅡ在肽鏈內(nèi)切酶作用下產(chǎn)生，可由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2水解AngⅡ生成，其具有舒張血管、調(diào)節(jié)血壓、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗纖維化等作用，推測Ang-（1-7）可能是AngⅡ的內(nèi)源性抑制因子，在RAS中起制約和協(xié)調(diào)作用[2]。本研究通過建立大鼠CHF模型，探討Ang-（1-7）及Ang-（1-7）聯(lián)合貝那普利對CHF后心肌重構(gòu)及心功能的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與材料

清潔級雄性SD大鼠，8周齡，體重240～320 g，購于南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心。Ang-（1-7）購自于Sigma。貝那普利由北京諾華制藥有限公司提供。

1.2 模型制備與分組

1.2.1 模型制備 在模擬5000 m高度的低壓艙內(nèi)（每天6 h）進(jìn)行慢性間斷缺氧4周制備CHF模型。

1.2.2 分組及給藥方法 CHF模型雄性SD大鼠45只，隨機分為CHF組、Ang-（1-7）治療組、Ang-（1-7）及貝那普利聯(lián)合治療組，另設(shè)15只為正常對照組。Ang-（1-7）治療組經(jīng)置入式微量泵持續(xù)頸靜脈給予Ang-（1-7）[（25 μg/（kg·h）]，CHF對照組經(jīng)微量泵只給予同量的生理鹽水，聯(lián)合用藥組給予Ang-（1-7）[（25 μg/（kg·h）]持續(xù)頸靜脈泵入及貝那普利[10 mg/（kg·d）]灌胃。

1.3 檢測指標(biāo)

1.3.1 血流動力學(xué)及心功能參數(shù) 給藥4周后每組大鼠進(jìn)行血流動力學(xué)測定。參照Fraccarollo方法，經(jīng)大鼠右頸外動脈穿刺，通過生理記錄儀檢測大鼠的升主動脈收縮壓、舒張壓，并經(jīng)鞘管逆行送入左心室，記錄動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、左室收縮壓（LVSP）、左室舒張末壓（LVEDP）、左室內(nèi)壓最大上升速率（+dp/dt）和左室內(nèi)壓最大下降速率（-dp/dt）。

1.3.2 左室重量測定 血流動力學(xué)測定后，靜脈注入10% KCl使大鼠心臟于舒張末停止搏動，并取出心臟放入冰鹽水內(nèi)，清洗干凈，沿室間隔剪去右心室，經(jīng)濾紙吸干后電子稱取左室重量，并計算左室重量指數(shù)（LVMI，mg/g）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間均數(shù)比較采用方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠血流動力學(xué)及心功能參數(shù)變化的比較

經(jīng)慢性間斷缺氧4周后成功建立CHF模型，與正常組比較，CHF組大鼠的動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt均降低（P<0.01），LVEDP升高（P<0.01）；與CHF組比較，Ang-（1-7）治療組大鼠的動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt均升高（P<0.01），LVEDP降低（P<0.01）；與Ang-（1-7）治療組比較，聯(lián)合治療組大鼠的動脈收縮壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt均升高（P<0.01），但舒張壓、LVEDP改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 各組大鼠左室重量、左室重量指數(shù)及左室截面直徑的比較

CHF組大鼠的左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑均大于正常對照組（P<0.01），與CHF組比較，Ang-（1-7）治療組大鼠左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑小于CHF組（P<0.01），與Ang-（1-7）治療組比較，聯(lián)合用藥組大鼠左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑小于Ang-（1-7）治療組（P<0.05）（表2）。

3 討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在CHF的形成過程中起重要作用，AngⅡ是RAAS系統(tǒng)主要的生物學(xué)效應(yīng)物質(zhì)。CHF患者RAAS系統(tǒng)興奮性增高，AngⅡ通過交感神經(jīng)系統(tǒng)使體內(nèi)多種內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活，損傷心肌細(xì)胞，加重心室重構(gòu)，嚴(yán)重影響心臟的收縮和舒張功能。阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，有利于改善心室重構(gòu)[3]。本研究中，CHF組大鼠的左室重構(gòu)嚴(yán)重，其左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑均明顯大于正常對照組，并嚴(yán)重影響大鼠心臟的收縮及舒張功能。CHF組動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt等反映心臟功能的指標(biāo)均降低，心功能明顯下降，推測與AngⅡ效應(yīng)密切相關(guān)。

Ang-（1-7）是RAAS系統(tǒng)中具有生物活性的獨立成員，是由7個氨基酸（精氨酸、組氨酸、酪氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、脯氨酸）組成的鈦段，是腎素-血管緊張素旁路代謝活性產(chǎn)物，具有擴張血管、抑制增殖等生理作用[4]。Paula等[5]利用Wistar大鼠首次發(fā)現(xiàn)了靜脈或動脈給予Ang-（1-7）可以增加緩激肽的擴血管作用。Strawn等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）能使新生內(nèi)膜面積減少，并使其和中膜細(xì)胞的DNA合成減少，表明Ang-（1-7）能抑制血管平滑肌增殖。Ang-（1-7）的擴張血管、抑制增殖等生理作用對改善心室重構(gòu)有重要作用，從而改善心臟的收縮及舒張功能。本研究結(jié)果顯示，Ang-（1-7）治療組大鼠的左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑均明顯小于CHF組，心功能指標(biāo)動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt等均顯著優(yōu)于CHF組，提示外源性Ang-（1-7）可顯著改善心室重構(gòu)、改善CHF患者的心功能。另有研究報道，Ang-（1-7）可使AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ減少，從而弱化AngⅡ的作用[7]，并可能通過特殊受體介導(dǎo)，抑制AngⅡ的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，拮抗AngⅡ的生理作用[8]。Roks等[9]發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）可在人的動脈阻斷AngⅡ引起的血管收縮。當(dāng)RAAS系統(tǒng)被激活時，Ang-（1-7）充當(dāng)內(nèi)源性的血管緊張素受體拮抗劑[10]。AngⅡ?qū)π募∮袚p傷作用，Ang-（1-7）可拮抗其損傷效應(yīng)，從而進(jìn)一步保護(hù)心臟功能。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）已被廣泛應(yīng)用于治療心力衰竭、高血壓、心肌梗死等相關(guān)疾病，其可以阻止緩激肽的降解。AngⅠ既可以生成縮血管物質(zhì)AngⅡ，又可以生成擴血管物質(zhì)Ang-（1-7）[11]。ACEI可以抑制ACE，減少AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，使AngⅠ轉(zhuǎn)化為Ang-（1-7）的量增多25～50倍[7]。有研究顯示，Ang-（1-7）可被ACE降解為無活性的Ang-（1-5），但ACEI藥物可阻止Ang-（1-7）降解，增加Ang-（1-7）濃度[12]。貝那普利作為ACEI類藥物，可有效抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，能良好改善心功能[13]。研究表明，貝那普利可以明顯增加體內(nèi)Ang-（1-7）水平[14]。本研究結(jié)果顯示，Ang-（1-7）與貝那普利聯(lián)合用藥與單獨Ang-（1-7）治療組比較，大鼠左室重構(gòu)及心功能指標(biāo)有明顯改善，提示聯(lián)合應(yīng)用貝那普利及Ang-（1-7），其改善心室重構(gòu)及心臟收縮及舒張功能優(yōu)于單獨應(yīng)用外源性Ang-（1-7）治療，其機制可能與貝那普利可以阻止Ang-（1-7）降解并增加其濃度有關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lunde IG，Kvaloy H，Austbo B，et al.Angiotensin Ⅱ and norepinephrine activate specific calcineurin-dependent NFAT transcription factor isoforms in cardiomyocytes[J].J Appl Physiol，2011，111（5）：1278-1289.

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[10] Ueda S，Masumori-Maemoto S，Ashino K，et al.Angiotensin-（1-7） attenuates vasoconstriction evoked by angiotensin Ⅱ but not by noradrenaline in man[J].Hypertension，2000，35（4）：998-1001.

[11] Gironacci MM，Yujnovsky I，Gorzalczany S，et al.Angiot ensin-（1-7） inhibits the angiotensin Ⅱ-enhanced norepinephrine release in coarcted hypertensive rats[J].Regul Pept，2004，118（1-2）：45-49.

[12] Lubel JS，Herath CB，Tchongue J，et al.Angiotensin-（1-7），an altemative metabolite of the renin-angiotensin system，is up-regulated in human liver disease and has antifibrotic activity in the bile-duct-ligated rat[J].Clin Sci（Lond），2009，117（11）：375-386.

[13] 原芳，劉肇禧，李長齡.貝那普利預(yù)防動脈粥樣硬化的實驗研究[J].中國藥學(xué)雜志，1998，33（10）：591.

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（收稿日期：2014-06-13 本文編輯：林利利）

Ang-（1-7）是RAAS系統(tǒng)中具有生物活性的獨立成員，是由7個氨基酸（精氨酸、組氨酸、酪氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、脯氨酸）組成的鈦段，是腎素-血管緊張素旁路代謝活性產(chǎn)物，具有擴張血管、抑制增殖等生理作用[4]。Paula等[5]利用Wistar大鼠首次發(fā)現(xiàn)了靜脈或動脈給予Ang-（1-7）可以增加緩激肽的擴血管作用。Strawn等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）能使新生內(nèi)膜面積減少，并使其和中膜細(xì)胞的DNA合成減少，表明Ang-（1-7）能抑制血管平滑肌增殖。Ang-（1-7）的擴張血管、抑制增殖等生理作用對改善心室重構(gòu)有重要作用，從而改善心臟的收縮及舒張功能。本研究結(jié)果顯示，Ang-（1-7）治療組大鼠的左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑均明顯小于CHF組，心功能指標(biāo)動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt等均顯著優(yōu)于CHF組，提示外源性Ang-（1-7）可顯著改善心室重構(gòu)、改善CHF患者的心功能。另有研究報道，Ang-（1-7）可使AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ減少，從而弱化AngⅡ的作用[7]，并可能通過特殊受體介導(dǎo)，抑制AngⅡ的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，拮抗AngⅡ的生理作用[8]。Roks等[9]發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）可在人的動脈阻斷AngⅡ引起的血管收縮。當(dāng)RAAS系統(tǒng)被激活時，Ang-（1-7）充當(dāng)內(nèi)源性的血管緊張素受體拮抗劑[10]。AngⅡ?qū)π募∮袚p傷作用，Ang-（1-7）可拮抗其損傷效應(yīng)，從而進(jìn)一步保護(hù)心臟功能。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）已被廣泛應(yīng)用于治療心力衰竭、高血壓、心肌梗死等相關(guān)疾病，其可以阻止緩激肽的降解。AngⅠ既可以生成縮血管物質(zhì)AngⅡ，又可以生成擴血管物質(zhì)Ang-（1-7）[11]。ACEI可以抑制ACE，減少AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，使AngⅠ轉(zhuǎn)化為Ang-（1-7）的量增多25～50倍[7]。有研究顯示，Ang-（1-7）可被ACE降解為無活性的Ang-（1-5），但ACEI藥物可阻止Ang-（1-7）降解，增加Ang-（1-7）濃度[12]。貝那普利作為ACEI類藥物，可有效抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，能良好改善心功能[13]。研究表明，貝那普利可以明顯增加體內(nèi)Ang-（1-7）水平[14]。本研究結(jié)果顯示，Ang-（1-7）與貝那普利聯(lián)合用藥與單獨Ang-（1-7）治療組比較，大鼠左室重構(gòu)及心功能指標(biāo)有明顯改善，提示聯(lián)合應(yīng)用貝那普利及Ang-（1-7），其改善心室重構(gòu)及心臟收縮及舒張功能優(yōu)于單獨應(yīng)用外源性Ang-（1-7）治療，其機制可能與貝那普利可以阻止Ang-（1-7）降解并增加其濃度有關(guān)。

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[12] Lubel JS，Herath CB，Tchongue J，et al.Angiotensin-（1-7），an altemative metabolite of the renin-angiotensin system，is up-regulated in human liver disease and has antifibrotic activity in the bile-duct-ligated rat[J].Clin Sci（Lond），2009，117（11）：375-386.

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[14] 申鳳俊，史媛媛，楊芳.貝那普利對肝纖維化大鼠血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2表達(dá)的影響[J].中國肝臟病雜志，2011， 19（8）：621.

（收稿日期：2014-06-13 本文編輯：林利利）

Ang-（1-7）是RAAS系統(tǒng)中具有生物活性的獨立成員，是由7個氨基酸（精氨酸、組氨酸、酪氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、脯氨酸）組成的鈦段，是腎素-血管緊張素旁路代謝活性產(chǎn)物，具有擴張血管、抑制增殖等生理作用[4]。Paula等[5]利用Wistar大鼠首次發(fā)現(xiàn)了靜脈或動脈給予Ang-（1-7）可以增加緩激肽的擴血管作用。Strawn等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）能使新生內(nèi)膜面積減少，并使其和中膜細(xì)胞的DNA合成減少，表明Ang-（1-7）能抑制血管平滑肌增殖。Ang-（1-7）的擴張血管、抑制增殖等生理作用對改善心室重構(gòu)有重要作用，從而改善心臟的收縮及舒張功能。本研究結(jié)果顯示，Ang-（1-7）治療組大鼠的左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑均明顯小于CHF組，心功能指標(biāo)動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt等均顯著優(yōu)于CHF組，提示外源性Ang-（1-7）可顯著改善心室重構(gòu)、改善CHF患者的心功能。另有研究報道，Ang-（1-7）可使AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ減少，從而弱化AngⅡ的作用[7]，并可能通過特殊受體介導(dǎo)，抑制AngⅡ的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，拮抗AngⅡ的生理作用[8]。Roks等[9]發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）可在人的動脈阻斷AngⅡ引起的血管收縮。當(dāng)RAAS系統(tǒng)被激活時，Ang-（1-7）充當(dāng)內(nèi)源性的血管緊張素受體拮抗劑[10]。AngⅡ?qū)π募∮袚p傷作用，Ang-（1-7）可拮抗其損傷效應(yīng)，從而進(jìn)一步保護(hù)心臟功能。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）已被廣泛應(yīng)用于治療心力衰竭、高血壓、心肌梗死等相關(guān)疾病，其可以阻止緩激肽的降解。AngⅠ既可以生成縮血管物質(zhì)AngⅡ，又可以生成擴血管物質(zhì)Ang-（1-7）[11]。ACEI可以抑制ACE，減少AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，使AngⅠ轉(zhuǎn)化為Ang-（1-7）的量增多25～50倍[7]。有研究顯示，Ang-（1-7）可被ACE降解為無活性的Ang-（1-5），但ACEI藥物可阻止Ang-（1-7）降解，增加Ang-（1-7）濃度[12]。貝那普利作為ACEI類藥物，可有效抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，能良好改善心功能[13]。研究表明，貝那普利可以明顯增加體內(nèi)Ang-（1-7）水平[14]。本研究結(jié)果顯示，Ang-（1-7）與貝那普利聯(lián)合用藥與單獨Ang-（1-7）治療組比較，大鼠左室重構(gòu)及心功能指標(biāo)有明顯改善，提示聯(lián)合應(yīng)用貝那普利及Ang-（1-7），其改善心室重構(gòu)及心臟收縮及舒張功能優(yōu)于單獨應(yīng)用外源性Ang-（1-7）治療，其機制可能與貝那普利可以阻止Ang-（1-7）降解并增加其濃度有關(guān)。

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（收稿日期：2014-06-13 本文編輯：林利利）