重組組織型纖溶酶原激活劑早期靜脈溶栓治療高齡急性腦梗死療效探討

黃炎青++++++陳仁智++++++劉彩霞

[摘要] 目的 探討高齡腦梗死患者經(jīng)靜脈應用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓治療的有效性和安全性。方法 將60例年齡≥75歲的老年腦梗死患者隨機分為溶栓治療組30例和常規(guī)治療組30例，溶栓組給予重組組織型纖溶酶原激活劑0.9 mg/kg，1/10靜脈推注，余9/10加入生理鹽水100 mL中1 h內靜脈滴注，溶栓24 h后應用阿司匹林和低分子肝素鈣。常規(guī)對照組只應用阿司匹林和低分子肝素鈣。結果 溶栓組總有效率為83.3%，常規(guī)治療組總有效率為46.7%，兩組患者療效差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）；溶栓組不良反應率高于常規(guī)治療組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.228）。 結論 早期靜脈應用rt-PA治療急性高齡腦梗死患者的療效安全有效，能顯著提高患者的生存質量。

[關鍵詞] 高齡腦梗死；重組組織型纖溶酶原激活劑；溶拴治療

[中圖分類號] R743.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）07（b）-0120-03

急性腦梗死是一種常見的嚴重腦血管事件，其致死、致殘率較高。隨著老年化社會的到來，高齡人口的比重不斷增加，急性腦梗死的發(fā)病率和致死、致殘率不斷攀升，給社會及患者家庭帶來了沉重的負擔。如何積極有效地治療急性腦梗死不但是亟待解決的醫(yī)學問題，也是一個嚴重的社會問題，現(xiàn)有文獻表明[1-3]，早期進行靜脈溶栓是一種積極有效的治療方法，能夠快速解除腦血管閉塞狀態(tài)，重建腦部血液循環(huán)，恢復腦組織的血液灌注。然而對于高齡患者的早期靜脈溶栓治療，目前國內相關研究較少。為研究在高齡急性腦梗死患者中早期靜脈溶栓的有效性和安全性，該研究選擇了該院2009年1月—2013年8月之間發(fā)病時間4.5 h內的高齡（≥75）急性腦梗死患者60例，予以靜脈應用rt-PA溶栓治療，取得了良好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例全部來源于包頭醫(yī)學院神經(jīng)內科住院收治的經(jīng)CT或MRI確診為急性腦梗死的高齡患者60例，按照簡單隨機化分組的方法，使用隨機數(shù)字表將60例患者隨機等分到溶栓治療組和常規(guī)治療組中。同時做好隨機分配方案的隱藏，首先由此研究項目內有經(jīng)驗的醫(yī)師確定受試對象合格后，電話通知非此研究項目中的另1名工作人員應用中心隨機系統(tǒng)記錄下該患者的基本情況并進行分組，然后再通知研究醫(yī)師該受試對象的分組情況以消除選擇性偏倚。所有治療方案均獲得患者及其近親屬的知情同意，并報醫(yī)院倫理委員會批準通過。

研究中總計60例患者，其中溶栓治療組男性16例，女性14例，常規(guī)治療組男性和女性各為15例；全部患者年齡75～80歲，中位年齡78歲，其中溶栓治療組（78.3±11.3）歲，常規(guī)治療組（75.6±10.4）歲。發(fā)病至就診時間方面，溶栓治療組為（3.3±1.5） h，而常規(guī)治療組為（2.9±2.3） h。兩組患者在年齡分布、病程、性別構成方面差異無統(tǒng)計學意義（t年齡=0.680，P年齡=0.430；t病程=1.633，P病程=0.186；χ2性別=0.067，P性別=0.796），兩組患者具備臨床可比性。

1.2 入組及排除標準

①所有患者均經(jīng)頭顱MRI-DWI證實有明確的新鮮腦梗死灶。②NIHSS評分≥5分。③發(fā)病時間<4.5h。④血壓控制在180/100 mmHg以下。⑤患者或家屬同意溶栓并簽署溶栓治療知情同意書。排除標準：①有近期顱內出血史；②有出血傾向或者有出血性疾病史；③血小板計數(shù)<100×109/L；④有嚴重的心，肝、腎功能不全的病史。⑤近3個月有腦梗死或心肌梗死病史；⑥近期有消化道出血、手術、創(chuàng)傷等；⑦正在使用抗凝劑；⑧休克、昏迷及未能控制的高血壓，血壓≥180/100 mmHg；⑨正在使用抗凝劑者[4-5]。

1.3 治療方法

溶栓治療組：給予重組組織型纖溶酶原激活劑（商品名：愛通立，生產廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注冊證號：S20110051，批號：09A13E）0.9 mg/kg，1/10靜脈推注，余9/10加入生理鹽水100 mL中1 h內靜脈滴注，溶栓24 h后應用阿司匹林0.3 g（國藥準字H31020143， 上海信誼黃河制藥有限公司，批號20090136）和低分子肝素鈣2 mL（國藥準字H20060190，深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批號080713），每日保持該劑量，連續(xù)用藥30 d。對照組只應用同劑量阿司匹林和低分子肝素鈣，治療時間同治療組。兩組患者在用藥前后及用藥期間均予以監(jiān)測凝血劑血小板數(shù)值，同時對癥支持治療、營養(yǎng)腦細胞以及必要的康復訓練。

1.4 療效評價標準

根據(jù)1995年第4屆全國腦血管學術會議通過的“腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準”進行患者預后判斷，分為基本痊愈、顯著有效、有效、無變化和惡化5個等級，總有效率=（基本痊愈+顯著有效+有效）/該組樣本量。

1.5 統(tǒng)計方法

使用SPSS 16.0軟件包對相關數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，用t檢驗進行比較，治療前后數(shù)據(jù)采用配對t檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗進行統(tǒng)計學處理。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效評價

兩組患者均進行規(guī)范化治療30 d，記錄治療前后相關數(shù)據(jù)進行比較分析。溶栓治療組總有效率為83.3%，傳統(tǒng)對照治療組總有效率46.7%，組間比較療效差異有顯著統(tǒng)計學意義（χ2=8.864，P=0.003）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應率的比較

兩組患者在治療過程中部分病例出現(xiàn)不同程度的不良反應，主要表現(xiàn)為不同部位的出血，溶栓治療組為16.7%（5/30例），傳統(tǒng)對照治療組為6.7%（2/30例），組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；所有患者不良反應癥狀均較輕，患者經(jīng)對癥處理后均順利完成治療。見表2。endprint

3 討論

血栓形成被認為是腦梗死的基本機制之一，超早期溶栓被認為是迅速開通閉塞腦血管最為有效的措施。Berger等[6]通過實驗證明，早期進行積極有效的溶栓治療能夠使閉塞的血管盡早開放，盡快恢復腦組織血流灌注，使得處于半暗帶的可逆狀態(tài)的腦細胞得以挽救，縮小了腦梗死面積。

目前臨床上常見的溶栓藥物有鏈激酶（SK）、尿激酶（UK）和重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）等。SK和UK作為非選擇性纖維蛋白溶解劑，對高齡患者而言，因并發(fā)癥較高使其臨床應用受到一定程度地限制。rt-PA是一種選擇性纖維蛋白溶解劑，其對血栓內的纖溶酶原親和力較強，而對血液循環(huán)中的纖溶酶原親和力較小，從而避免了全身性出血這一嚴重的并發(fā)癥[7]。rt-PA是唯一被歐美國家經(jīng)多中心臨床試驗證實并推薦用于治療缺血性腦卒中的溶栓藥物[8]。

溶栓治療在我國臨床實踐中應用較為廣泛，但文獻報道多集中于尿激酶的應用研究，有關研究表明，尿激酶的纖溶活性和劑量成正相關，大劑量應用尿激酶明顯增加了出血的風險。但方莉偉等通過小劑量尿激酶的應用研究表明，小劑量尿激酶溶栓基本治愈率則低于大劑量溶栓[9]。這一矛盾在一定程度上限制了溶栓治療的積極應用。為解決這一矛盾，嘗試使用新型選擇性纖維蛋白溶解劑rt-PA進行超早期靜脈溶栓治療，分析其是否能在取得良好療效的同時獲得更好的安全性。

該研究結果顯示，溶栓治療組臨床有效率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），可以認為rt-PA超早期靜脈溶栓治療高齡急性腦梗死患者可以顯著提高患者的痊愈率、顯著有效率和有效率，提高了患者的生存質量。出血是腦梗死患者進行溶栓治療最為常見的并發(fā)癥，對高齡患者而言，這個矛盾更為突出，本研究中，所有患者均位于75～80歲，中位年齡78歲，溶栓治療組和傳統(tǒng)治療組不良反應發(fā)生率分別為16.5%和6.6%，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），并且所有患者不良反應均較輕，經(jīng)積極治療后均順利完成治療，說明超早期進行rt-PA溶栓治療具有良好的安全性。

綜上所述，超早期應用rt-PA超早期靜脈溶栓治療是治療高齡急性腦梗死患者安全有效的方法，值得在臨床上進一步推廣應用。但是由于溶栓治療時間較為緊迫以及藥物較為昂貴，往往也限制了rt-PA超早期靜脈溶栓在臨床中的應用。因此，我們在未來的工作中一方面在急診工作中需要有一支經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科醫(yī)師給與患者及時準確的判斷以免延誤溶栓治療時間，另一方面也應該做好積極有效的宣傳工作，防止患者或家屬因過分擔心藥物價格和并發(fā)癥的危險性而耽誤溶栓治療。

[參考文獻]

[1] Ren ST， Long LH， Wang M， et al. Thrombolytic effects of a combined therapy with targeted microbubbles and ultrasound in a 6h cerebral thrombosis rabbit model [J].Journal of Thrombosis and Thrombolysis， 2012， 33（1）：74-81.

[2] Singh AK， Agarwal S， Satyarthi S， et al. Comparison of thrombolytic therapy for prosthetic valve thrombosis at the mitral and aortic position [J]. Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery ， 2011， 27（3）：114-118.

[3] Sillanpaa N， Saarinen JT， Rusanen H， et al. The clot burden score， the Boston Acute Stroke Imaging Scale， the cerebral blood volume ASPECTS， and two novel imaging parameters in the prediction of clinical outcome of ischemic stroke patients receiving intravenous thrombolytic therapy [J].Neuroradiology， 2012， 54（7）：663-672.

[4] 張文婷，張敏，徐文安，等.大動脈粥樣硬化性腦梗死患者阿司匹林抵抗與腦梗死復發(fā)的相關性研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（10）：1011-1014.

[5] 腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381-383.

[6] Berger C， Fiorelli M， Steiber T， et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue： asymptomatic or symptomatic[J].Storke， 2001，32（4）：1330-1335.

[7] Crumrine RC， Marder VJ， Taylor GM， et al.Safety evaluation of a recombinant plasmin derivative lacking kringles 2-5 and rt-PA in a rat model of transient ischemic stroke[J].Experimental & Translational Stroke Medicine， May 2012， 12（3）：10.

[8] Casolla B，Bodenant M，Girot M， et al. Intra-hospital delays in stroke patients treated with rt-PA： impact of preadmission notification [J].Journal of Neurology， 2013， 260（2）：635-639.

[9] 方莉偉，郭浩杰，劉洪波，等.小劑量尿激酶治療超溶栓時間窗急性腦梗死的療效觀察[J].臨床合理用藥，2013，6（5）：10-11.

（收稿日期：2014-04-15）endprint

3 討論

血栓形成被認為是腦梗死的基本機制之一，超早期溶栓被認為是迅速開通閉塞腦血管最為有效的措施。Berger等[6]通過實驗證明，早期進行積極有效的溶栓治療能夠使閉塞的血管盡早開放，盡快恢復腦組織血流灌注，使得處于半暗帶的可逆狀態(tài)的腦細胞得以挽救，縮小了腦梗死面積。

目前臨床上常見的溶栓藥物有鏈激酶（SK）、尿激酶（UK）和重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）等。SK和UK作為非選擇性纖維蛋白溶解劑，對高齡患者而言，因并發(fā)癥較高使其臨床應用受到一定程度地限制。rt-PA是一種選擇性纖維蛋白溶解劑，其對血栓內的纖溶酶原親和力較強，而對血液循環(huán)中的纖溶酶原親和力較小，從而避免了全身性出血這一嚴重的并發(fā)癥[7]。rt-PA是唯一被歐美國家經(jīng)多中心臨床試驗證實并推薦用于治療缺血性腦卒中的溶栓藥物[8]。

溶栓治療在我國臨床實踐中應用較為廣泛，但文獻報道多集中于尿激酶的應用研究，有關研究表明，尿激酶的纖溶活性和劑量成正相關，大劑量應用尿激酶明顯增加了出血的風險。但方莉偉等通過小劑量尿激酶的應用研究表明，小劑量尿激酶溶栓基本治愈率則低于大劑量溶栓[9]。這一矛盾在一定程度上限制了溶栓治療的積極應用。為解決這一矛盾，嘗試使用新型選擇性纖維蛋白溶解劑rt-PA進行超早期靜脈溶栓治療，分析其是否能在取得良好療效的同時獲得更好的安全性。

該研究結果顯示，溶栓治療組臨床有效率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），可以認為rt-PA超早期靜脈溶栓治療高齡急性腦梗死患者可以顯著提高患者的痊愈率、顯著有效率和有效率，提高了患者的生存質量。出血是腦梗死患者進行溶栓治療最為常見的并發(fā)癥，對高齡患者而言，這個矛盾更為突出，本研究中，所有患者均位于75～80歲，中位年齡78歲，溶栓治療組和傳統(tǒng)治療組不良反應發(fā)生率分別為16.5%和6.6%，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），并且所有患者不良反應均較輕，經(jīng)積極治療后均順利完成治療，說明超早期進行rt-PA溶栓治療具有良好的安全性。

綜上所述，超早期應用rt-PA超早期靜脈溶栓治療是治療高齡急性腦梗死患者安全有效的方法，值得在臨床上進一步推廣應用。但是由于溶栓治療時間較為緊迫以及藥物較為昂貴，往往也限制了rt-PA超早期靜脈溶栓在臨床中的應用。因此，我們在未來的工作中一方面在急診工作中需要有一支經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科醫(yī)師給與患者及時準確的判斷以免延誤溶栓治療時間，另一方面也應該做好積極有效的宣傳工作，防止患者或家屬因過分擔心藥物價格和并發(fā)癥的危險性而耽誤溶栓治療。

[參考文獻]

[1] Ren ST， Long LH， Wang M， et al. Thrombolytic effects of a combined therapy with targeted microbubbles and ultrasound in a 6h cerebral thrombosis rabbit model [J].Journal of Thrombosis and Thrombolysis， 2012， 33（1）：74-81.

[2] Singh AK， Agarwal S， Satyarthi S， et al. Comparison of thrombolytic therapy for prosthetic valve thrombosis at the mitral and aortic position [J]. Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery ， 2011， 27（3）：114-118.

[3] Sillanpaa N， Saarinen JT， Rusanen H， et al. The clot burden score， the Boston Acute Stroke Imaging Scale， the cerebral blood volume ASPECTS， and two novel imaging parameters in the prediction of clinical outcome of ischemic stroke patients receiving intravenous thrombolytic therapy [J].Neuroradiology， 2012， 54（7）：663-672.

[4] 張文婷，張敏，徐文安，等.大動脈粥樣硬化性腦梗死患者阿司匹林抵抗與腦梗死復發(fā)的相關性研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（10）：1011-1014.

[5] 腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381-383.

[6] Berger C， Fiorelli M， Steiber T， et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue： asymptomatic or symptomatic[J].Storke， 2001，32（4）：1330-1335.

[7] Crumrine RC， Marder VJ， Taylor GM， et al.Safety evaluation of a recombinant plasmin derivative lacking kringles 2-5 and rt-PA in a rat model of transient ischemic stroke[J].Experimental & Translational Stroke Medicine， May 2012， 12（3）：10.

[8] Casolla B，Bodenant M，Girot M， et al. Intra-hospital delays in stroke patients treated with rt-PA： impact of preadmission notification [J].Journal of Neurology， 2013， 260（2）：635-639.

[9] 方莉偉，郭浩杰，劉洪波，等.小劑量尿激酶治療超溶栓時間窗急性腦梗死的療效觀察[J].臨床合理用藥，2013，6（5）：10-11.

（收稿日期：2014-04-15）endprint

3 討論

血栓形成被認為是腦梗死的基本機制之一，超早期溶栓被認為是迅速開通閉塞腦血管最為有效的措施。Berger等[6]通過實驗證明，早期進行積極有效的溶栓治療能夠使閉塞的血管盡早開放，盡快恢復腦組織血流灌注，使得處于半暗帶的可逆狀態(tài)的腦細胞得以挽救，縮小了腦梗死面積。

目前臨床上常見的溶栓藥物有鏈激酶（SK）、尿激酶（UK）和重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）等。SK和UK作為非選擇性纖維蛋白溶解劑，對高齡患者而言，因并發(fā)癥較高使其臨床應用受到一定程度地限制。rt-PA是一種選擇性纖維蛋白溶解劑，其對血栓內的纖溶酶原親和力較強，而對血液循環(huán)中的纖溶酶原親和力較小，從而避免了全身性出血這一嚴重的并發(fā)癥[7]。rt-PA是唯一被歐美國家經(jīng)多中心臨床試驗證實并推薦用于治療缺血性腦卒中的溶栓藥物[8]。

溶栓治療在我國臨床實踐中應用較為廣泛，但文獻報道多集中于尿激酶的應用研究，有關研究表明，尿激酶的纖溶活性和劑量成正相關，大劑量應用尿激酶明顯增加了出血的風險。但方莉偉等通過小劑量尿激酶的應用研究表明，小劑量尿激酶溶栓基本治愈率則低于大劑量溶栓[9]。這一矛盾在一定程度上限制了溶栓治療的積極應用。為解決這一矛盾，嘗試使用新型選擇性纖維蛋白溶解劑rt-PA進行超早期靜脈溶栓治療，分析其是否能在取得良好療效的同時獲得更好的安全性。

該研究結果顯示，溶栓治療組臨床有效率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），可以認為rt-PA超早期靜脈溶栓治療高齡急性腦梗死患者可以顯著提高患者的痊愈率、顯著有效率和有效率，提高了患者的生存質量。出血是腦梗死患者進行溶栓治療最為常見的并發(fā)癥，對高齡患者而言，這個矛盾更為突出，本研究中，所有患者均位于75～80歲，中位年齡78歲，溶栓治療組和傳統(tǒng)治療組不良反應發(fā)生率分別為16.5%和6.6%，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），并且所有患者不良反應均較輕，經(jīng)積極治療后均順利完成治療，說明超早期進行rt-PA溶栓治療具有良好的安全性。

綜上所述，超早期應用rt-PA超早期靜脈溶栓治療是治療高齡急性腦梗死患者安全有效的方法，值得在臨床上進一步推廣應用。但是由于溶栓治療時間較為緊迫以及藥物較為昂貴，往往也限制了rt-PA超早期靜脈溶栓在臨床中的應用。因此，我們在未來的工作中一方面在急診工作中需要有一支經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科醫(yī)師給與患者及時準確的判斷以免延誤溶栓治療時間，另一方面也應該做好積極有效的宣傳工作，防止患者或家屬因過分擔心藥物價格和并發(fā)癥的危險性而耽誤溶栓治療。

[參考文獻]

[1] Ren ST， Long LH， Wang M， et al. Thrombolytic effects of a combined therapy with targeted microbubbles and ultrasound in a 6h cerebral thrombosis rabbit model [J].Journal of Thrombosis and Thrombolysis， 2012， 33（1）：74-81.

[2] Singh AK， Agarwal S， Satyarthi S， et al. Comparison of thrombolytic therapy for prosthetic valve thrombosis at the mitral and aortic position [J]. Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery ， 2011， 27（3）：114-118.

[3] Sillanpaa N， Saarinen JT， Rusanen H， et al. The clot burden score， the Boston Acute Stroke Imaging Scale， the cerebral blood volume ASPECTS， and two novel imaging parameters in the prediction of clinical outcome of ischemic stroke patients receiving intravenous thrombolytic therapy [J].Neuroradiology， 2012， 54（7）：663-672.

[4] 張文婷，張敏，徐文安，等.大動脈粥樣硬化性腦梗死患者阿司匹林抵抗與腦梗死復發(fā)的相關性研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（10）：1011-1014.

[5] 腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381-383.

[6] Berger C， Fiorelli M， Steiber T， et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue： asymptomatic or symptomatic[J].Storke， 2001，32（4）：1330-1335.

[7] Crumrine RC， Marder VJ， Taylor GM， et al.Safety evaluation of a recombinant plasmin derivative lacking kringles 2-5 and rt-PA in a rat model of transient ischemic stroke[J].Experimental & Translational Stroke Medicine， May 2012， 12（3）：10.

[8] Casolla B，Bodenant M，Girot M， et al. Intra-hospital delays in stroke patients treated with rt-PA： impact of preadmission notification [J].Journal of Neurology， 2013， 260（2）：635-639.

[9] 方莉偉，郭浩杰，劉洪波，等.小劑量尿激酶治療超溶栓時間窗急性腦梗死的療效觀察[J].臨床合理用藥，2013，6（5）：10-11.

（收稿日期：2014-04-15）endprint