抗菌藥物——讓我喜歡讓我憂

孫忠實（海軍總醫(yī)院，北京 100037）

“今天不采取行動，明天將無藥可用”。

2014年4月30日，世界衛(wèi)生組織（WHO）第一次發(fā)布了關(guān)于全球性抗菌藥物耐藥性的評估報告［1］。報告主題為《抗菌藥物耐藥：全球監(jiān)測報告》，內(nèi)容涉及全球各大洲共144個國家的抗菌藥物耐藥性情況，結(jié)果令人到非常擔(dān)憂：一個潛在的巨大威脅正在變成事實，即抗菌藥物的耐藥性正嚴(yán)重威脅著全球的公共健康，除非眾多的利益相關(guān)者協(xié)調(diào)一致，采取緊急行動堅決抵御細菌耐藥性，否則世界將走向“后抗菌藥時代”，這意味著到那個時候，在過去幾十年來可以治愈的普通感染和輕傷等，或再次面臨無藥可用而引發(fā)災(zāi)難性的、致命性的打擊。WHO還重申，這種嚴(yán)重的威脅已經(jīng)不僅僅是一種預(yù)測，而是現(xiàn)實存在于世界的每一個地區(qū)，甚至是每一個人，無論其年齡或者來自哪個國家，都有可能受到影響!本文擬對近年來抗菌經(jīng)物的耐藥情況及其應(yīng)用風(fēng)險進行介紹。

1 抗菌藥物的耐藥情況

WHO在報告中明確指出，中國的抗菌藥物耐藥率居全球之冠，1994—2000年其抗菌藥物的耐藥率已高達22%，比排名第2位的科威特的17%要高出5%（1999—2003年），比排名第3位的美國的6%要高出16%（1999—2002年）；在中國醫(yī)院獲得性感染的平均耐藥率高達41%（23%～77%），社會獲得性感染的平均耐藥率為26%（15%～39%），這些數(shù)據(jù)確實令人震驚，也正是我國政府有關(guān)部門為什么在近幾年來大刀闊斧整治不合理使用抗菌藥物的根本原因［1］。

眾所周知，青霉素的發(fā)現(xiàn)拯救了人類，改變了世界，使人類亨受現(xiàn)代文明生活成為可能。據(jù)WHO估計，抗菌藥物使我們的預(yù)期壽命提高了24歲（從52歲延長至76歲），包括醫(yī)療衛(wèi)生和農(nóng)、林、牧、副、漁等非醫(yī)療應(yīng)用，減少的經(jīng)濟損失數(shù)以千億計。同樣，抗菌藥物的不合理使用，也導(dǎo)致了人力、物力資源的巨大損失。大量“超級細菌”（Superbugs）的產(chǎn)生，使得20世紀(jì)80年代投入臨床的抗菌藥物，目前在許多國家已對半數(shù)以上的患者失去了作用。據(jù)歐洲藥品管理局的數(shù)據(jù)顯示，歐洲每年有2.5萬人死于耐藥菌感染，由此每年增加花費15億歐元。美國耐藥菌感染每年達205萬人次，其中有2.3萬人死亡［2］。另據(jù)美國2000年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，細菌耐藥性使每例患者的住院時間延長了6.4～12.7 d；每例患者因此而額外負擔(dān)18588～29069美元；政府每年不得不為此多支出200億美元；耐藥菌感染患者的死亡率是非耐藥菌死亡率的2倍（6.5%）；如果將耐藥率降低20%，即可節(jié)省32～52億美元［3］。

WHO在2011年4月7日的“世界衛(wèi)生日”曾發(fā)出警告：耐藥性正變得愈發(fā)嚴(yán)重，很多傳染病難以治愈；我們的世界正處于一個多災(zāi)多難的時代，我們不能容許失去基本藥物、數(shù)百萬人得到治愈的關(guān)鍵藥物——抗菌藥物，否則將成為下一個全球性危機［4］。WHO為此極力呼吁：“要堅決抵御耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用”。美國政府高瞻遠矚，每年擬投入3千萬美元，為期5年，誓將6種常見致病菌的耐藥率分別降低25%～50%。

事實表明，細菌耐藥性的發(fā)生與蔓延，主要與抗菌藥物的用量成正比，即是大量使用的“壓力”壓出來的；同理，抗菌藥物的不良反應(yīng)也與其用量呈正相關(guān)。如在使用抗菌藥物較多的門診患者中，細菌耐藥性的發(fā)生率可高達20%。在美國，每年因艱難梭菌感染（CDI）性腹瀉而住院者達25萬人次，其中至少1.4萬名患者死亡，直接耗資達10億美元。為此，近年來一個古老的療法——糞便菌群移植（Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）法枯木逢春，其療效居然優(yōu)于抗菌藥物。又如，2011年最棘手的多藥耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA）感染患者達80461例次，其中死亡患者有11258例［2］。所以，減少細菌耐藥性和不良反應(yīng)的關(guān)鍵就是少用抗菌藥物。大半個世紀(jì)以來，新抗菌藥物的問市與細菌產(chǎn)生耐藥性之間，正在進行一場曠日持久的、馬拉松式的激烈競爭（見圖1）。臨床實踐表明，迄今，抗菌藥物僅呈微弱的領(lǐng)先地位［2］。今天，人類生活確實已離不開抗菌藥物，但也絕不能對其所帶來的附加損害（耐藥性）視而不見，更不能放縱不管，否則必將搬起石頭砸自已的腳。

圖1 抗菌藥物上市時間與細菌產(chǎn)生耐藥性的時間對比

2 抗菌藥物應(yīng)用可能帶來的風(fēng)險

2.1 阿奇霉素會增加心血管疾病患者死亡的風(fēng)險

抗菌藥物并非“靈丹妙藥”，應(yīng)一分為二地看，其有利亦有弊。曾經(jīng)風(fēng)傳一時的、2008年10月美國勞倫斯·威爾森醫(yī)師發(fā)表的網(wǎng)絡(luò)文章《抗菌藥物的10大“罪狀”》就是最好的概括：（1）會增加罹患癌癥的風(fēng)險；（2）導(dǎo)致過敏反應(yīng)；（3）解構(gòu)腸內(nèi)有益菌叢，破壞腸內(nèi)的“微生態(tài)”平衡；（4）增加微生物的耐藥性；（5）遲滯免疫功能；（6）多種非致病菌如念珠菌過度生長而引起腸道更有害的感染；（7）導(dǎo)致慢性疲勞綜合征；（8）破壞體內(nèi)的益生菌叢，阻礙腸道營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，從而使患者發(fā)生營養(yǎng)不良；（9）療效虛假，有些疾病不用抗菌藥物也能痊愈；（10）成本太高。盡管勞倫斯闡述得較為全面，但還是缺少了最重要的一項——抗菌藥物還可增加患者的死亡率。

基于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2012年5月17日發(fā)表的、由美國著名的范德堡醫(yī)學(xué)院、藥物流行病學(xué)系與預(yù)防醫(yī)學(xué)系的Ray WA教授等的論著“阿奇霉素及其心血管死亡的風(fēng)險”一文之結(jié)論：即使短期（5 d）應(yīng)用阿奇霉素，亦可小幅增加心血管疾病導(dǎo)致患者死亡的風(fēng)險，其風(fēng)險比（HR）為2.88［95%置信區(qū)間（CI）為1.79～4.63，P＜0.001］，約是對照組（未用藥）患者的2倍［5］，尤其是原有心血管疾病的患者的風(fēng)險更高。美國FDA于2012年3月15日與2012年5月17日，先后發(fā)表了關(guān)于“阿奇霉素有增加心血管死亡風(fēng)險的警示和監(jiān)查公告［6-7］。該公告的發(fā)布令全球醫(yī)藥界為之震驚!一個最有代表性的、被業(yè)內(nèi)人士普遍認為最具市場前景的抗菌藥物，也是當(dāng)今劑型最多、應(yīng)用最廣、銷售金額占全球前10位的抗菌藥物之一，怎么一夜之間突然被告知有增加心血管疾病死亡的風(fēng)險呢？然而，這畢竟是事實!阿奇霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，但其具有增加嚴(yán)重心律失常等風(fēng)險，包括Q-T間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（Tosades de points，Tdp），以及非Q-T間期延長的多型性室性心動過速。在美國FDA不良事件報告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫中，已有至少20例阿奇霉素致Tdp的病例報告，且易導(dǎo)致患者死亡。值得強調(diào)的是，靜脈滴注大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物發(fā)生Q-T間期延長的風(fēng)險更高，故靜脈滴注時速度應(yīng)緩慢（＞20 min），同時應(yīng)進行心電圖監(jiān)測以策安全。2013年3月12日，美國FDA再次公示，肯定了廣泛應(yīng)用的阿奇霉素可能引起致命性心律失常，因此在使用該藥時，需對患者進行仔細篩查［8］。

關(guān)于阿奇霉素增加心血管疾病死亡的風(fēng)險的最新證據(jù)，是來自2014年3～4月美國哥倫比亞南卡羅里納大學(xué)Rao GA教授等再次進行的回顧性隊列研究［9］，經(jīng)匯集1999年11月至2012年4月的資料，患者平均年齡56.6歲，其中服用阿奇霉素者594792例，療程1～5 d；服用阿莫西林者979380例，服用左氧氟沙星者201798例，療程至少10 d。結(jié)果表明，阿奇霉素組患者與阿莫西林組患者相比，前者會顯著增加用藥前5 d的心血管死亡風(fēng)險，HR為1.48（95%CI為1.05～ 2.09，P＝0.003），嚴(yán)重心律失常的 HR 為 1.77（95%CI為 1.20～2.62，P≤0.001）；繼續(xù)服用6～10 d，則風(fēng)險比較無統(tǒng)計學(xué)意義。另與阿莫西林組患者相比，療程1～5 d，左氧氟沙星組患者亦顯著增加心血管疾病死亡的風(fēng)險，HR為2.49（95%CI為1.70～3.64，P≤0.001）；嚴(yán)重心律失常的HR為 2.43（95%CI為 1.56～3.79，P≤0.001）；療程6～10 d的風(fēng)險仍很顯著，HR 為1.95，（95%CI為1.32～2.88，P≤0.001），嚴(yán)重心律失常的HR 為1.75（95%CI為1.09～2.82，P＝0.039）［9］。

2.2 頭孢吡肟可能增加心血管死亡的風(fēng)險

美國FDA的“阿奇霉素與心血管死亡險風(fēng)報告”，再次警示我們絕對要慎用抗菌藥物。同時，在觀察評價任何藥物的優(yōu)劣時均應(yīng)以金指標(biāo)——患者死亡率為準(zhǔn)繩，絕不能僅以近期療效論“英雄”。這樣的教訓(xùn)早已屢見不鮮，如2007年5月Yahav D等對57個臨床研究進行Meta分析［10］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第四代頭孢菌素——頭孢吡肟（Cefepime）較其他β-內(nèi)酰胺類藥顯著增加患者的全因死亡率達26%（95%CI為1.08～1.49），尤其是對于發(fā)熱性中性粒細胞減少癥患者增加更為顯者（RR為1.42；95%CI為1.09～1.84），初步分析可能與其所具有的神經(jīng)毒作用包括腦病、非驚厥性癲癇樣狀態(tài)以及急性腎功能衰竭較多有關(guān)。同年11月14日，美國FDA發(fā)出警告，稱頭孢吡肟較其他β-內(nèi)酰胺類藥顯著增加患者的全因死亡率。2010年4月，美國FDA藥品評價中心等4個有關(guān)抗菌藥物管理辦公室的官員們，又對頭孢吡肟是否會增加患者的全因死亡率再次進行Meta分析［11］，一是按試驗水平分析，共納入88個研究、服用頭孢吡肟者9467例，對照組8288例，隨訪30 d，結(jié)果患者的全因死亡率頭孢吡肟組為6.21%（588/9467）；對照組為6.00%（497/8288）；不良反應(yīng)按每百萬人發(fā)生率比較，頭孢吡肟組為5.38（95%CI為1.53～12.28）；另一是按患者水平分析，共納入35個研究、服用頭孢吡肟者5058例，對照組3976例，隨訪30 d，結(jié)果患者的全因死亡率頭孢吡肟組為5.63%（285/5058）；對照組為5.68%（226/3936）；不良反應(yīng)按每百萬人發(fā)生率比較，頭孢吡肟組為4.83（95%CI為－4.72～14.38）。由此得出結(jié)論，從兩個方法進行的Meta分析表明，頭孢吡肟與其他抗菌藥物相比，增加患者的死亡率并無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管此結(jié)論與以往證據(jù)稍有差異，但美國FDA仍然提請醫(yī)師注意：對于肌酐清除率≤60 ml/min的患者，即應(yīng)調(diào)整頭孢吡肟的使用劑量。大多數(shù)情況下，癲癇狀態(tài)是可逆的，頭孢吡肟停藥或血液透析后病情即可緩解。如果患者在頭孢吡肟治療期間發(fā)生癲癇狀態(tài)，醫(yī)護人員應(yīng)考慮暫停頭孢吡肟用藥或?qū)δI功能不全患者進行適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整。

2.3 替加環(huán)素可能增加患者的死亡率

替加環(huán)素（Tigecycline）是第一個甘氨酰環(huán)素類新型抗菌藥物，臨床常作為治療高度耐藥菌的后備藥物。如2010年10月11日原衛(wèi)生部發(fā)布的《產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版）》（NDM-1是新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶的簡稱），就將替加環(huán)素作為首選治療超級細菌感染的藥物。但在2010年9月1日，美國FDA就靜脈注射替加環(huán)素的安全性問題發(fā)布警示［12］。警示指出，通過對臨床試驗數(shù)據(jù)進行匯總分析，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與其他抗菌藥物相比存在更高的死亡風(fēng)險，其原因尚未完全闡明，可能與其抗菌效價較低、療效較差以及引發(fā)二重感染較多有關(guān)。對該藥的適應(yīng)證應(yīng)予以關(guān)注，即美國FDA僅批準(zhǔn)替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）、復(fù)雜性腹內(nèi)感染（cIAI）和社區(qū)獲得性肺炎（CABP）；而尚未被批準(zhǔn)用于醫(yī)院獲得性肺炎（HAP，包括呼吸機肺炎）或糖尿病足感染（DFI）。但通過對13個Ⅲ期臨床研究、4項臨床試驗的Meta分析發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素不論是在適應(yīng)證范圍內(nèi)還是超適應(yīng)證使用方面，均可能引起死亡率增加的風(fēng)險，與對照組相比患者的全因死亡率為4.0%（3788例中有150例），對照組患者應(yīng)用抗菌藥物的死亡率為3.0%（3646例中有110例），HR為1.29（95%CI為-1.02～1.64）；調(diào)整后兩組患者的全因死亡率的風(fēng)險差異為0.6%（95%CI為0.1～1.2）。

2013年9月27日，美國FDA再次要求修改替加環(huán)素的說明書，增加黑框警告和注意事項［13］。因為美國FDA對2010年后發(fā)表的10個臨床研究、3個批準(zhǔn)的適應(yīng)證（cSSSI、cIAI、CABP）的資料進行了分析，結(jié)果顯示替加環(huán)素組患者較對照組患者具有更高的死亡風(fēng)險，分別為2.5%（66/2640）：1.8%（48/2628），調(diào)整后兩組患者的全因死亡率的風(fēng)險差異為0.6%（95%CI為0.1～1.2）。替加環(huán)素對心血管高風(fēng)險的作用機制與阿奇霉素相同。

2.4 左氧氟沙星可能增加患者的死亡率

左氧氟沙星于1987年首先在歐洲上市，1996年12月20日美國FDA批準(zhǔn)其在美國上市，是氟喹諾酮類藥中性能最佳者之一，頗受臨床與患者的青睞。但從上述Ray WA教授等和Rao GA教授等的報告以及美國FDA多次警告，可知左氧氟沙星也可能增加患者的死亡率。另外，從eHealthMe網(wǎng)站最新的統(tǒng)計資料可知，截至2014年5月13日，共收到左氧氟沙星不良反應(yīng)病例報告5421份，其中死亡63例，發(fā)生率為1.16%；若按處方534083人次計，則發(fā)生率為0.01%；大部分出現(xiàn)在用藥的第1個月，占90.91%，其中又以＞65歲患者居多，為68.18%（見圖2）。

圖2 1998—2013年左氧氟沙星致患者死亡的病例統(tǒng)計

鑒于此，美國FDA特別強調(diào)應(yīng)合理應(yīng)用左氧氟沙星，如果涉及原有Q-T間期延長病史、低血鉀、心動過緩、近期心肌缺血以及糖尿病患者應(yīng)慎用，也不能與ⅠA類抗心律失常藥的奎尼丁、普魯卡因胺或Ⅲ類抗心律失常藥的胺碘酮、索他洛爾等聯(lián)用；＜6個月的小兒禁用。

3 結(jié)語

總之，上述事例告誡我們，一定要高度關(guān)注抗菌藥物的兩面性，處方時不僅要瞻前還要顧后，從長計議，堅持科學(xué)、合理、權(quán)衡利弊的個體化給藥。各相關(guān)部門、醫(yī)療單位都要采取各種措施，堅決突破抗菌藥物處方的1/3法則［14］，即1/3的住院患者處方抗菌藥物；1/3的門診患者處方抗菌藥物；1/3～1/2的患者處方抗菌藥物不合理；1/3以上的手術(shù)患者預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物不合理；1/3的醫(yī)院藥房收入是抗菌藥物。此外，廣大百姓也要正確對待抗菌藥物，把“鋼”用在刀刃上。

［1］WHO.抗菌藥物耐藥：2014全球監(jiān)測報告［S］.2014-04-30.

［2］U.S.Centers for Disease Control and Prevention.Antibiotic resistance threats in the United States［S］.2013-03-23.

［3］Roberts RR，Hota B，Ahmad I，et al.Hospital and societal costs of antimicrobial-resistant infections in a chicago teaching hospital：implications for antibiotic stewardship［J］.Clin Infect Dis，2009，49（8）：1175-1184.

［4］WHO.抗菌素耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用［S］.2011-03-10.

［5］Ray WA，Murray KT，Hall K，et al.Azithromycin and the risk of cardiovascular death［J］.N Engl J Med，2012，366（20）：1881-1890.

［6］FDA Drug Safety Communication.Azithromycin （Zithromax or Zmax）and the risk of potentially fatal heart rhythms［S］.2013-03-12.

［7］U.S.FoodandDrug Administration.FDA Statement regarding azithromycin （Zithromax） and the risk of cardiovascular death［EB/OL］.［2014-06-25］.http：//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm304372.htm.

［8］FDA.Azithromycin poses fatal cardiac risk，F(xiàn)DA warns［EB/OL］.［2014-06-25］.http：//www.dorrapharma.com/_d274350462.htm.

［9］Rao GA，Mann JR，BPharm AS，et al.Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac Arrhythmia and death［J］.Ann Fam Med，2014，12（2）：121-127.

［10］Yahav D，Paul M，F(xiàn)raser A，et al.Efficacy and safety of cefepime：a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Infect Dis，2007，7（7）：338-348.

［11］Kim PW，Wu YT，Cooper C，et al.Meta-analysis of a possible signal of increased mortality associated with cefepime use［J］.Clinical Infectious Diseases，2010，51（4）：381-389.

［12］FDA.Tygacil（tigecycline）：label change-increased mortality risk［EB/OL］.［2014-06-25］.http：//www.drugs.com/fda/tygacil-tigecycline-label-change-increased-mortality-risk-12797.html.

［13］U.S.Food and Drug Administration.FDA Drug Safety Communication：FDA warns of increased risk of death with IV antibacterial tygacil（tigecycline） and approves new boxed warning［EB/OL］.［2014-06-25］.http：//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm369580.htm.

［14］Dilip Nathwani.Scottish antimicrobial prescribing group（SAPG）：development and impact of the scottish national antimicrobial stewardship programme［EB/OL］.［2014-06-25］.http：//www.researchgate.net/publication/51072093_Scottish_Antimicrobial_Prescribing_Group_%28SAPG%29_development_and_impact_of_the_Scottish_National_Antimicrobial_Stewardship_Programme.