藥源性發(fā)熱伴皮疹病例的分析及其警示意義

姜玲海，方忠宏，沈 英（復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院藥劑科，上海 201508）

在臨床藥師參與的診治中，一些有用藥警示以及對(duì)今后臨床治療具有指導(dǎo)意義的病例很值得分析報(bào)告。本文將1 例發(fā)生藥物性皮疹后再次用藥出現(xiàn)高熱的患者情況進(jìn)行報(bào)道，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1 病例資料

女性，53 歲，因“血糖升高1 年余，反應(yīng)遲鈍1 h”，于2013年12月23日住院。疾病史：糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、白癜風(fēng)、高血壓、高血脂癥。2 周前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、寒戰(zhàn)，經(jīng)頭孢米諾抗感染治療2 d無(wú)好轉(zhuǎn)，3 d前再次給予二羥丙茶堿、氨溴索、阿奇霉素治療，咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，用藥第3天出現(xiàn)四肢、軀干部位皮疹。否認(rèn)其他食物、藥物過(guò)敏史。臨床分析：因近期進(jìn)食減少，所用降糖藥未減量，突發(fā)低血糖入院。體溫36.2 ℃，心率74 次/min，呼吸20 次/min，血壓134/80 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）。雙肺呼吸音清，未聞及明顯的干濕性啰音。皮膚有似白癜風(fēng)樣改變，雙上肢及腹、背部可見(jiàn)紅色斑塊狀皮疹，雙下肢可見(jiàn)針尖樣紅色皮疹。相關(guān)檢查：2013年12月23日，血：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）9.13×10-9L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）71.64，血紅蛋白（Hb）85 g/L；降鈣素原（PCT）11.35 μg/L；尿素氮（BUN）9.5 mmol/L，血肌酐（Scr）170 μmol/L；血糖3.3 mmol/L。2013 年12 月11 日，CT 示兩肺未見(jiàn)明顯的活動(dòng)性病變，兩肺底局部透光度減低。入院診斷：2 型糖尿病、低血糖癥、糖尿病腎病Ⅴ期、糖尿病視網(wǎng)膜病變、急性支氣管炎、高血壓、高血脂癥、白癜風(fēng)、過(guò)敏性皮炎。

住院后，首日予頭孢克洛、厄貝沙坦、瑞舒伐他汀、阿司匹林、桂哌齊特、丹紅注射液、還原型谷胱甘肽治療。次日體溫最高至38.5 ℃，有新發(fā)皮疹，無(wú)其他明顯不適。復(fù)查：胸部CT未見(jiàn)明顯的滲出性改變，血：WBC 8.83×10-9L，N 5.56×10-9L，N%63、PCT 12.82 μg/L，予血培養(yǎng)，當(dāng)日改用頭孢西?。?.0 g、bid）靜脈滴注抗感染，加用西替利嗪、氯雷他定抗過(guò)敏。第3天，體溫39.0 ℃，無(wú)寒戰(zhàn)、畏寒等不適，兩肺呼吸音清，未聞及明顯的干濕性啰音。血：WBC 8.52×10-9L，N%62.14；C 反應(yīng)蛋白（CRP）21.7 mg/L，血沉（ESR）49 mm/h；PCT 11.35 μg/L。皮膚科會(huì)診考慮為藥物過(guò)敏性皮炎，加用爐甘石洗劑、氯雷他定，暫停瑞舒伐他汀、阿司匹林、丹紅、桂哌齊特、還原型谷胱甘肽等藥物。第4天，體溫39.1 ℃，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，患者全身出現(xiàn)泛發(fā)的嚴(yán)重皮診，皮膚呈深紅色。臨床藥師結(jié)合患者病情，認(rèn)為目前除PCT 外，無(wú)感染的充分證據(jù)，結(jié)合病史與臨床表現(xiàn)考慮，認(rèn)為是藥源性發(fā)熱，建議：①停用除厄貝沙坦外的所有藥物，包括西替利嗪、氯雷他定等抗過(guò)敏藥。②如有必要，可用糖皮質(zhì)激素。③密切觀察臨床變化，如感染明確、加重，可予抗感染治療。臨床醫(yī)師認(rèn)同上述建議，停藥并予甲潑尼龍琥珀酸鈉抗過(guò)敏。第5 天，皮疹明顯減輕，無(wú)感染臨床表現(xiàn)，體溫降至正常直至出院，皮疹逐漸消退直至正常。藥物熱診斷成立。第5 天、第8 天血常規(guī)分別為：WBC 12.23×10-9L、12.55×10-9L，N 8.90×10-9L、7.17×10-9L，N%72.84、57.14，WBC升高考慮與糖皮質(zhì)激素應(yīng)用有關(guān)。第5天、第8天、第11天，PCT分別為0.94、0.35、0.16 ng/ml，第6天報(bào)血培養(yǎng)陰性，第8 天CRP、ESR 均正常，第7 天、第11 天腎功能分別為：BUN 8.8、12.3 mmol/L，Scr 174、126 μmol/L。甲潑尼龍漸減至停用，第16天，體溫正常、皮疹已消退、血糖控制佳，予出院。出院診斷：（1）2型糖尿病、低血糖癥、糖尿病腎?、跗凇⑻悄虿∫暰W(wǎng)膜病變；（2）藥物過(guò)敏、過(guò)敏性皮炎、藥物熱；（3）高血壓；（4）高血脂癥；（5）白癜風(fēng)；（6）急性支氣管炎。

2 討論

2.1 引起藥物熱、皮疹的原因

患者此次發(fā)皮疹前使用的3 種藥物中，氨溴索、阿奇霉素均有發(fā)生皮疹的報(bào)道。阿奇霉素靜脈給藥致皮膚及其附件損害的不良反應(yīng)占15%～39%［1-2］。氨溴索致皮膚及其附件損害的不良反應(yīng)報(bào)道相對(duì)較少?；颊哌B續(xù)用藥3 d后出現(xiàn)皮疹，由于未再次用藥無(wú)法肯定致皮疹藥物，從不良反應(yīng)發(fā)生的比例看，阿奇霉素致皮疹的可能性更大。入院后使用的多種藥物中，由于中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)道較多且嚴(yán)重，丹紅注射液、頭孢菌素類(lèi)可能是皮疹加重的原因。

患者入院前經(jīng)阿奇霉素抗感染治療，咳嗽咳痰已好轉(zhuǎn)，體溫已正常，入院當(dāng)日使用多種藥物，次日出現(xiàn)發(fā)熱，但患者精神狀態(tài)好，無(wú)感染加重的體征表現(xiàn)，應(yīng)考慮藥物熱可能。桂哌齊特、丹紅注射液說(shuō)明書(shū)中均有發(fā)熱的不良反應(yīng)說(shuō)明。據(jù)易湛苗等［3］報(bào)道，桂哌齊特致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床首發(fā)癥狀多為發(fā)熱。由于患者用藥時(shí)間較短，用藥后中性粒細(xì)胞僅有輕度減低，且停藥后未再次使用，無(wú)法肯定桂哌齊特是否引起了血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，但仍為引起發(fā)熱的可疑藥物。據(jù)報(bào)道，丹紅注射液過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為53.98%，典型癥狀為發(fā)熱寒戰(zhàn)，占7.96%［4］。抗菌藥物也是導(dǎo)致藥物熱的最常見(jiàn)藥物，其中又以β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥最多見(jiàn)，其發(fā)熱與用藥時(shí)間有關(guān)，潛伏期一般為7～12 d，短者l d，長(zhǎng)者達(dá)數(shù)周［5］。頭孢克洛的使用亦不能排除與本次藥物熱有關(guān)。

2.2 引發(fā)藥物熱、皮疹的機(jī)制

引發(fā)該患者藥物熱伴皮疹的機(jī)制主要為過(guò)敏反應(yīng)?；颊吣I功能減退，藥物清除能力下降，且機(jī)體已發(fā)生藥疹，處于過(guò)敏狀態(tài)，更易對(duì)一些常用藥物產(chǎn)生過(guò)敏。過(guò)敏反應(yīng)可通過(guò)同時(shí)誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)發(fā)生。頭孢菌素類(lèi)藥發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)與其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、雜質(zhì)等有關(guān)。頭孢克洛結(jié)構(gòu)中的R側(cè)鏈為其抗原決定簇［6］，可與免疫球蛋白E 結(jié)合成全抗原，刺激免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生致熱源。此外，頭孢菌素類(lèi)藥在生產(chǎn)過(guò)程中混有的高分子雜質(zhì)也可與體內(nèi)蛋白等大分子載體發(fā)生不可逆的結(jié)合，引起抗原-抗體反應(yīng)。中藥注射劑常因所含的雜質(zhì)如鞣質(zhì)、蛋白等作為抗原，與人類(lèi)血清蛋白的結(jié)合物有高度致敏活性，導(dǎo)致Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。據(jù)研究，丹紅注射液中紅花所含成分棕櫚酸、β谷甾醇等也與過(guò)敏反應(yīng)高度相關(guān)［7］。由于桂哌齊特的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，部分國(guó)家已拒絕其注冊(cè)或已被撤市［8］?，F(xiàn)對(duì)其引發(fā)藥物熱的機(jī)制未見(jiàn)有報(bào)道。

2.3 藥源性發(fā)熱伴皮疹的處理建議及依據(jù)

結(jié)合患者病史、臨床體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及用藥分析等，臨床藥師考慮藥源性發(fā)熱伴皮疹，給予病例資料中所述建議。依據(jù)如下：

急性支氣管炎可由肺炎支原體或百日咳博德特菌引起，患者入院前予阿奇霉素一療程治療結(jié)束且有效，體溫已恢復(fù)正常，由于抗生素后效應(yīng)，藥效可維持一段時(shí)間，無(wú)需加用頭孢菌素類(lèi)?；颊咴俅伟l(fā)熱，除PCT升高外，臨床體征及實(shí)驗(yàn)室檢查均有好轉(zhuǎn)而非加重，無(wú)須改用靜脈抗菌藥物。臨床上有PCT＞10 ng/ml 卻未發(fā)生細(xì)菌感染的病例［9］；也有2 型糖尿病較無(wú)糖尿病患者血清PCT水平升高的研究［10］。故該患者可暫?？垢腥局委煟⒚芮杏^察其臨床變化。

在患者全身出現(xiàn)泛發(fā)的嚴(yán)重皮診情況下，仍建議停用抗組胺藥，原因在于：這類(lèi)藥物的使用也可通過(guò)控制汗腺分泌減少熱量流失而導(dǎo)致藥物熱［11］，可干擾臨床觀察體溫變化與藥物的關(guān)系及判斷。并建議必要時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以縮短病程。

從藥物使用的適應(yīng)證看，活血化瘀中藥雖可能對(duì)糖尿病患者有益，但與丹紅注射液批準(zhǔn)的適應(yīng)證不符。桂哌齊特注射液的使用也缺乏指征。由于合并用藥不良反應(yīng)的發(fā)生率可隨用藥數(shù)量呈指數(shù)關(guān)系上升［12］，且患者已發(fā)生嚴(yán)重藥疹，因此除了降壓藥等必須用藥外，應(yīng)避免使用非必須藥物。

3 結(jié)語(yǔ)

臨床醫(yī)師認(rèn)同并采用臨床藥師建議后，次日患者體溫恢復(fù)正常直至出院，皮疹也逐漸減輕直至消退，該患者藥物熱診斷成立。臨床藥師的參與及時(shí)發(fā)現(xiàn)了不合理用藥及藥品不良反應(yīng)，減輕了患者不必要的身體和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)于已發(fā)生藥源性損害的患者，應(yīng)堅(jiān)決遵循“能不用就不用、能少用不多用”的用藥原則，以免遭受二次藥物損害。

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