463例大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不良反應(yīng)分析＊

姚 杰，韓 莉，魏繼福

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210029)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可作用于細(xì)菌細(xì)胞核核蛋白體50S亞單位，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于生長期抑制劑，老品種有紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥白霉素、交沙霉素、麥迪霉素，新品種有羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、吉他霉素等。隨著該類藥物臨床應(yīng)用的不斷增加，其不良反應(yīng)(ADR)報道也逐年增多。為了解我院大環(huán)內(nèi)酯類抗生素ADR的實(shí)際情況，促進(jìn)臨床合理用藥，對2003年至2012年收集到的463例大環(huán)內(nèi)酯類抗生素ADR報告進(jìn)行分析。

1 資料與方法

共收集到我院2003年至2012年大環(huán)內(nèi)酯類抗生素ADR報告463份，采用回顧性分析方法，按照引起ADR的大環(huán)內(nèi)酯類藥品種類、例數(shù)及構(gòu)成比、患者的性別和年齡、ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2．1 ADR關(guān)聯(lián)性評價與轉(zhuǎn)歸

463例大環(huán)內(nèi)酯類抗生素引發(fā)的ADR報告中，采用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂的ADR因果關(guān)系評價標(biāo)準(zhǔn)[1]進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，其中“肯定”35 例，“很可能”283 例，“可能”123 例，“待評價”22例。所有患者轉(zhuǎn)歸均為治愈或好轉(zhuǎn)，無死亡病例。

2．2 給藥途徑

463例報告中，12例靜脈注射給藥，占2．59%;119例口服給藥，占25．70%;其余均通過靜脈滴注給藥，共332例，占71．71%。

2．3 藥品的種類、例數(shù)及構(gòu)成比

463例ADR涉及7種藥物，見表1。阿奇霉素的例次最多，其中注射劑型344例，口服劑型6例;其次是克拉霉素、羅紅霉素;其余4種所占比例較低。

表1 引起ADR的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥品的種類、例數(shù)及構(gòu)成比

2．4 患者年齡及性別分布

463例ADR中，患者的年齡及性別分布見表2。

表2 引起ADR患者年齡及性別分布

2．5 涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

463例ADR涉及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)詳見表3。

2．6 嚴(yán)重 ADR

463例ADR報告中，29例嚴(yán)重ADR，3例危及生命，其余均導(dǎo)致住院或住院時間延長，其ADR轉(zhuǎn)歸為痊愈或好轉(zhuǎn)。見表4。

表3 ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(n=463)

表4 嚴(yán)重ADR分析(n=29)

2．7 阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素致ADR的主要臨床表現(xiàn)

引起ADR的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中，報道較多的是阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素，見表5。

表5 阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素ADR主要臨床表現(xiàn)比較[例(%)]

3 討論

3．1 給藥途徑

給藥途徑不同，藥物的吸收、分布也就不同，同時也影響著藥物發(fā)揮作用的快慢強(qiáng)弱及持續(xù)時間。靜脈注射給藥因藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)而較易發(fā)生ADR，口服給藥因藥物直接接觸胃腸系統(tǒng)而易引起惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)ADR，有文獻(xiàn)報道，口服紅霉素會引起惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)[2]。本研究中靜脈滴注致ADR發(fā)生率明顯高于其他給藥途徑，導(dǎo)致因素可能涉及注射劑的內(nèi)在質(zhì)量、滴注速度、不溶性微粒超標(biāo)、藥物濃度過高等。為患者選擇用藥應(yīng)遵循“能口服治療則不肌肉注射，能肌肉注射則不靜脈給藥”的原則。在必須靜脈給藥時，應(yīng)特別注意藥液配置時間、藥品配制濃度、配伍禁忌、滴注速度等問題，同時也應(yīng)密切觀察患者輸液期間的反應(yīng)。

3．2 藥物品種

463例大環(huán)內(nèi)酯類抗生素引起ADR的報告中，阿奇霉素構(gòu)成比最高。值得關(guān)注的是，有獨(dú)特藥代動力學(xué)特點(diǎn)的阿奇霉素，隨著其臨床應(yīng)用數(shù)量的增加和應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，其所致ADR的報道也在逐漸增加。因此，在應(yīng)用阿奇霉素時必須加強(qiáng)警覺性，尤其是患者初次使用該藥時要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。老人、兒童及肝腎功能不全人群用藥時，更應(yīng)提高警惕。ADR發(fā)生例數(shù)僅次于阿奇霉素的克拉霉素，雖有諸多ADR報道，但因其發(fā)生率低，癥狀輕，持續(xù)時間短，一般停藥后均可消失，所以目前仍是一種較安全有效、使用方便、值得推薦的抗生素[3]。而紅霉素ADR雖僅占總例次的0．86%，但有嚴(yán)重ADR的報道，故應(yīng)提高對這類藥物安全性的關(guān)注[4]，在使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素時，應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征，最大限度地避免ADR的發(fā)生，減少其對患者的危害，確?；颊叩挠盟幇踩玔5]。

3．3 患者年齡

463例各年齡段大環(huán)內(nèi)酯類抗生素致ADR中，從年齡分布看，以成年人患者所占比例最大。由表1可見，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素引起的ADR患者主要為成年人，即21～60歲，老年患者僅有77例。老年患者選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素時應(yīng)根據(jù)其生理特征、病理特征、用藥指征等選用他們適宜的藥物、劑量、劑型及給藥途徑，做到個體化給藥，并在給藥過程中加強(qiáng)監(jiān)護(hù)[6]。除了注意老年人用藥外還應(yīng)注意兒童用藥，曾有文獻(xiàn)報道，長期使用阿奇霉素可能導(dǎo)致兒童的囊性纖維化，應(yīng)避免兒童的長期用藥[7]。

3．4 涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

463例大環(huán)內(nèi)酯類抗生素引起的ADR涉及器官/系統(tǒng)主要有8類。其中，皮膚及其附件損害的上報率較多，原因之一是臨床常用的一些抗菌藥物具有較強(qiáng)的抗原性，容易引發(fā)病理性免疫反應(yīng)，其二是皮膚及其附件的臨床表現(xiàn)患者自己容易發(fā)現(xiàn)，且能及時反饋給醫(yī)務(wù)人員。而其他器官或系統(tǒng)損害可能較為隱匿，醫(yī)患雙方都不容易對某些癥狀做出判斷，因而造成上報率偏低[8]。

消化系統(tǒng)的ADR是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要的ADR[9－10]，本研究中共有此類ADR 142例，除本報表中存在的較常見的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等臨床表現(xiàn)外，有資料表明，發(fā)生此類ADR也可能開始就有較為少見的嚴(yán)重的急性上腹部疼痛或右肋下壓痛等表現(xiàn);若第2次再使用該藥物，出現(xiàn)ADR較之前早，并伴有皮疹，如立即停藥，臨床表現(xiàn)癥狀可改善。由于消化系統(tǒng)損害的表現(xiàn)是通過觀察或主觀感受發(fā)現(xiàn)的，缺少需要通過檢驗(yàn)而發(fā)現(xiàn)的損害，因此，為了能夠客觀地反應(yīng)消化系統(tǒng)損害，需要加強(qiáng)對這方面的監(jiān)測。

由表3可見，雖然皮膚及其附件、消化系統(tǒng)ADR占多數(shù)，但也存在一些較為少見的如心悸、乏力、多汗、發(fā)熱等循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)。如較為少見的是紅霉素引起的心臟毒性[11]。當(dāng)然引發(fā)心動過速、心悸、心率失常等ADR的藥物絕不僅限于紅霉素，大多數(shù)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素都具有此類特殊ADR。

該類藥物對肝臟也有一定的毒性，表現(xiàn)為肝功能異常和肝細(xì)胞損害，其對肝臟ADR的臨床特點(diǎn)具體表現(xiàn)有:以膽汁淤積為主，也會發(fā)生肝實(shí)質(zhì)損害，常見黃疸轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率在各大環(huán)內(nèi)酯類不一;各年齡段均可發(fā)生，以成人較多，多次用藥機(jī)會增多，并且和劑量相關(guān)。因此，服用該類藥物時應(yīng)遵循個體化給藥原則，以減少其對肝臟的毒副作用[12]。

最后，本類藥物對前庭功能也存在影響，靜脈給藥時可發(fā)生耳鳴、聽覺障礙等癥狀，停藥或減量后可恢復(fù)，故靜脈滴注時給藥劑量不宜過大或長時間用藥。

3．5 嚴(yán)重ADR

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除引起常見的皮膚及其附件、消化系統(tǒng)的ADR外，還會引起嚴(yán)重ADR，其中例數(shù)較多的是肝損害。在各類大環(huán)內(nèi)酯抗生素中，發(fā)生肝損害例數(shù)較多的為羅紅霉素、阿奇霉素，克拉霉素、紅霉素次之。

羅紅霉素引起的以肝損害為主的嚴(yán)重ADR發(fā)生例數(shù)最多，本研究中發(fā)現(xiàn)肝損害共13例，羅紅霉素占有大半。因此，肝功能不全患者在選用羅紅霉素時應(yīng)慎重，必須服用時應(yīng)定期檢測肝功能。29例嚴(yán)重ADR中有4例過敏性休克，皆由阿奇霉素注射劑引起。隨著其臨床應(yīng)用人數(shù)的增加和應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大，阿奇霉素所致過敏性休克例數(shù)亦日益增多。醫(yī)師開具醫(yī)囑前應(yīng)了解患者藥物過敏史，對阿奇霉素過敏者禁用?？死顾厮聡?yán)重ADR例數(shù)雖少，但涉及的臨床表現(xiàn)較多，有皮疹、肝損害和舌炎等。

3．6 阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素ADR的臨床表現(xiàn)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是近年來抗生素應(yīng)用中增速最快的一類藥物。其中，阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素用量上升明顯，原因是它們提高了對酸的穩(wěn)定性，改善了藥物在腸道中的吸收和生物利用度，受到臨床信賴。但經(jīng)過幾十年的臨床應(yīng)用，關(guān)于阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等第2代大環(huán)內(nèi)酯類藥物ADR報告的國內(nèi)外文獻(xiàn)逐年增多。

隨著阿奇霉素的廣泛使用，其ADR報道數(shù)量最高，克拉霉素、羅紅霉素次之，有文獻(xiàn)報道羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素的ADR均以消化道反應(yīng)多見[13]。由表5可見，阿奇霉素、克拉霉素所致ADR以消化道癥狀與皮膚損害為主，而羅紅霉素所致ADR以肝損害及皮膚損害為主，產(chǎn)生差異的因素有待進(jìn)一步研究。阿奇霉素引起的消化道反應(yīng)可能與消除幽門螺旋桿菌而引起的ADR有關(guān)[14]?？死顾匾鸬奈改c道ADR較多見，多項(xiàng)克拉霉素三聯(lián)療法根除幽門螺旋桿菌的療效及ADR研究報告表明，口服克拉霉素后，引起的ADR以輕度惡心為主[15]。羅紅霉素引發(fā)的ADR例數(shù)較阿奇霉素少，主要表現(xiàn)為肝功能異常。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，羅紅霉素引起的肝損害，以肝轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸、膽汁淤積較常見，羅紅霉素對肝臟的損害不容忽視。

4 結(jié)語

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還存在其他ADR，如舌苔變黑、關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)炎等。動物試驗(yàn)研究證明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素可通過胎盤，但對胎兒沒有損害跡象，也尚無證據(jù)表明，該藥物對人的妊娠、哺乳期是否有影響，故對妊娠、哺乳期的婦女應(yīng)慎用。

總之，為使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素更好地發(fā)揮臨床效果，提高其安全用藥水平，需要加強(qiáng)用藥的觀察和監(jiān)測，積極預(yù)防ADR的發(fā)生，減少嚴(yán)重后果的出現(xiàn)。

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