馬來(lái)酸桂哌齊特注射液不良反應(yīng)臨床及文獻(xiàn)分析

程向東，黃秋明，宋玉瓊，史傳林

(1．湖北省孝感市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 孝感 432000;2．吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林 吉林 1320133)

馬來(lái)酸桂哌齊特(CPZD)同時(shí)具有鈣離子阻滯和腺苷、環(huán)磷腺苷(cAMP)增效的雙重機(jī)制[1-2]，另外還有抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心肌、減輕心臟負(fù)荷、改善微循環(huán)、降低心肌氧耗的作用[3]，能明顯降低全血黏度、血漿黏度及血小板聚集指數(shù)，提高紅細(xì)胞變形指數(shù)和柔韌性[4]，尤其在心腦血管疾病臨床治療方面有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。隨著臨床研究的不斷深入，其應(yīng)用范圍也有所拓展，國(guó)內(nèi)也已將此藥廣泛用于心腦血管病、各種創(chuàng)傷及糖尿病引起的微循環(huán)障礙等的治療，而且臨床療效較明顯[5-10]。雖然各種相關(guān)研究報(bào)道已屢見(jiàn)不鮮，但馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的安全性存在爭(zhēng)議。為此，筆者擬通過(guò)回顧性分析馬來(lái)酸桂哌齊特注射液不良反應(yīng)(ADR)的特征，為其臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

選取20012年6月至2013年1月在孝感市中心醫(yī)院住院使用過(guò)馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的病歷及在中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (CNKI，1994～2013)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1989～2013)中檢索到的使用馬來(lái)酸桂哌齊特注射液安全性考察的臨床研究文獻(xiàn)。

對(duì)檢索到的使用馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的文獻(xiàn)，用Office2003中的Excel表格錄入患者資料，如年齡或年齡范圍、性別、用藥信息(用法、用量、聯(lián)合用藥、療效及不良反應(yīng))等。采用雙人錄入、核對(duì)檢錯(cuò)。計(jì)數(shù)資料用 χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)按照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心指定的標(biāo)準(zhǔn)，分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、未評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6級(jí)。不良反應(yīng)結(jié)果分為治愈、好轉(zhuǎn)、有后遺癥、死亡4項(xiàng);對(duì)原疾病的影響分為不明顯、病程延長(zhǎng)、病情加重、留有后遺癥、導(dǎo)致死亡5項(xiàng)。

2 結(jié)果

2．1 患者一般情況

本研究共納入患者1 336例，其中文獻(xiàn)病歷1 003例，其余328例為醫(yī)院檢索 獲得;男 863例(64．60%)，女 473例(35．40%);年齡最小26歲，最大96歲;共有51例患者在治療中發(fā)生不良反應(yīng)，占總數(shù)的3．82%?；颊吣挲g與性別分布見(jiàn)表1。

表1 使用馬來(lái)酸桂哌齊特注射液患者的年齡與性別分布[例(%)]

2．2 ADR的相關(guān)情況

ADR類(lèi)型:本研究納入的1 336例病例中，報(bào)道ADR的有51例，ADR發(fā)生率為3．82%。ADR主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、肝功能異常等;皮膚及附件損害，如皮疹、瘙癢、斑丘疹等;中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，頭痛、頭暈、眩暈、失眠、視覺(jué)異常、嗜睡等;肌肉骨骼系統(tǒng)，如肌肉疼痛、橫紋肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、關(guān)節(jié)痛等;全身性損害，如無(wú)力、過(guò)敏樣反應(yīng)、發(fā)熱等;血液系統(tǒng)，白細(xì)胞減少、血小板減少。ADR發(fā)生情況詳見(jiàn)表2。

ADR的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及其發(fā)生率:本研究將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等級(jí)在“可能”及以上者記為由馬來(lái)酸桂哌齊特注射液相關(guān)的不良反應(yīng)，共30例，而“可能無(wú)關(guān)”的共21例，沒(méi)有“未評(píng)價(jià)”和“無(wú)法評(píng)價(jià)”的病例。據(jù)此計(jì)算，馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的ADR發(fā)生率為3．8%。其關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及發(fā)生率詳見(jiàn)表3。

表2 ADR的類(lèi)型及其發(fā)生率(n=57)

表3 ADR的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

ADR與用藥劑量的關(guān)系:在1 336例選取病例中，馬來(lái)酸桂哌齊特注射液每日用量基本為320 mg，用法均為每日1次靜脈滴注;平均用藥天數(shù)為16 d，最短1 d，最長(zhǎng)34 d。ADR與用藥劑量的具體情況詳見(jiàn)表4。

表4 ADR與用藥劑量的關(guān)系[例(%)]

ADR與患者性別的關(guān)系:本研究中已明確為馬來(lái)酸桂哌齊特注射液相關(guān)不良反應(yīng)的病例共30例，其中男18例，ADR發(fā)生率為 2．09%(18/863);女12 例，ADR 發(fā)生率為 2．54%(12/473)。經(jīng) χ2檢驗(yàn)，馬來(lái)酸桂哌齊特注射液ADR的發(fā)生率在男、女患者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0．05)。

ADR與患者年齡的關(guān)系:本研究中已明確為馬來(lái)酸桂哌齊特注射液相關(guān)不良反應(yīng)的病例共30例，其中老年組(年齡＞60歲)患者21例，ADR發(fā)生率為2．10%(21/1 001);成年組(年齡＜60歲)患者 9 例，ADR 發(fā)生率為 2．69%(9/335)。經(jīng) χ2檢驗(yàn)，馬來(lái)酸桂哌齊特注射液ADR的發(fā)生率在患者年齡間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。ADR與患者年齡段分布詳見(jiàn)表6。

ADR與合并用藥的關(guān)系:本次研究的患者均有合并用藥，而作出詳細(xì)說(shuō)明的831例，其余病例僅提及合并用藥，故此類(lèi)病例不納入研究。在使用馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的831例患者中，288例(34．66%)合并用藥 1～3種，543 例(65．34%)合并使用 3種以上藥物。而發(fā)生ADR的18例患者全部有合并用藥，合并用藥1～3種者有2例，其ADR發(fā)生率為0．24%;合并用藥3種以上者16例，其ADR發(fā)生率為1．93%。經(jīng) χ2檢驗(yàn)，馬來(lái)酸桂哌齊特注射液ADR的發(fā)生率在合并用藥數(shù)量上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0．05)。

ADR發(fā)生后的處理:在所有由馬來(lái)酸桂哌齊特注射液引起ADR的30例患者中，14例(46．67%)患者情況輕微，不影響治療過(guò)程，未作處理;10例(33．33%)患者采取停藥后未作處理;僅有6例(20．00%)患者停藥后給予對(duì)癥治療處理。

ADR的轉(zhuǎn)歸:本研究中發(fā)生ADR后26例(86．67%)患者治愈，4例(13．33%)患者好轉(zhuǎn)，沒(méi)有出現(xiàn)后遺癥和死亡病例。

ADR對(duì)原疾患的影響:在本研究中有18例病例提及ADR對(duì)原疾患的影響，其余未作說(shuō)明。18例中有17例(94．44%)對(duì)原疾患的影響不明顯，僅有1例(5．56%)出現(xiàn)病程延長(zhǎng)，無(wú)病情加重、留有后遺癥和死亡病例發(fā)生。

3 討論

自20世紀(jì)90年代馬來(lái)酸桂哌齊特注射液作為新一代哌嗪類(lèi)藥物在我國(guó)上市以來(lái)，對(duì)其進(jìn)行小樣本的臨床療效和ADR評(píng)價(jià)已有大量文獻(xiàn)報(bào)道[11-17]，由于這些研究樣本量較小，研究結(jié)果相差較大，不能系統(tǒng)地說(shuō)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液上市后的安全性。本研究采用回顧性分析病例記錄和檢索文獻(xiàn)，進(jìn)行大樣本研究，結(jié)果顯示，馬來(lái)酸桂哌齊特注射液ADR發(fā)生率為2．25%，與文獻(xiàn)[7，9]報(bào)道平均水平相接近。

另外，本研究結(jié)果還顯示，馬來(lái)酸桂哌齊特注射液ADR主要類(lèi)型為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(如頭痛、頭暈等)，胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐等)，以及皮膚瘙癢、皮疹等，罕見(jiàn)粒細(xì)胞下降及頑固性呃逆等類(lèi)型的ADR。該藥出現(xiàn)ADR后患者癥狀均較輕微，其中80%的患者不作處理或僅作停藥處理，僅有少數(shù)患者需要采取停藥后對(duì)癥治療處理，而且不良反應(yīng)癥狀都很快消失。ADR患者預(yù)后均較好，沒(méi)有出現(xiàn)后遺癥或死亡病例，且有94．44%的患者發(fā)生ADR后對(duì)原疾患的治療影響不明顯。

本研究結(jié)果表明，性別和年齡尚不能認(rèn)為是該藥ADR的一個(gè)影響因素。理論上性別因素對(duì)一般藥物不會(huì)有影響，而年齡則可能會(huì)產(chǎn)生一定影響。一般來(lái)說(shuō)，老年患者由于肝腎功能的減退，對(duì)藥物處置能力會(huì)逐漸下降，而且對(duì)藥物的藥理敏感度也會(huì)發(fā)生改變，因此更容易出現(xiàn)ADR。由此可見(jiàn)，本研究關(guān)于年齡因素的分析結(jié)果與一般研究情況出現(xiàn)了偏倚，偏倚原因有待進(jìn)一步研究。此外，本研究觀(guān)察到所有出現(xiàn)ADR的病例均存在合并用藥，且合并用藥3種以上患者ADR發(fā)生率明顯高于合并用藥數(shù)量在3種以下患者的ADR發(fā)生率。這表明合并用藥可能是影響該藥ADR的一個(gè)相關(guān)因素。合并用藥在提高治療效果的同時(shí)也不可避免地會(huì)出現(xiàn)ADR的協(xié)同作用，使藥物產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)比單一用藥高很多倍。

由于馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的臨床研究有限，在臨床應(yīng)用中仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)有藥物過(guò)敏史，合并用藥種類(lèi)多，肝腎功能不全患者，更應(yīng)謹(jǐn)慎使用或避免使用，嚴(yán)格規(guī)范用藥，避免超說(shuō)明書(shū)用藥，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)和用藥教育，積極防止藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)和完善藥物Ⅳ期臨床試驗(yàn)，獲取更全面的臨床用藥信息，并將這些信息傳遞給醫(yī)務(wù)人員和患者，以便最大限度地降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

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