• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    胃癌的分子靶向治療藥物研究進(jìn)展Δ

    2014-11-06 10:35:34劉文婷曹邦偉首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科北京100050
    關(guān)鍵詞:臨床試驗(yàn)單抗靶向

    劉文婷,曹邦偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科,北京 100050)

    胃癌(Gastric cancer,GC)、胃食管連接部惡性腫瘤(Gastroesophageal junction,GEJ)是世界范圍內(nèi)第二大腫瘤性致死原因。腫瘤的發(fā)生率和分布與地域差異密切相關(guān),遠(yuǎn)端胃腺癌主要發(fā)生于東歐、亞洲和南美,而近端胃癌和胃食管連接部腫瘤多發(fā)于西歐和北美。這是由于遠(yuǎn)端胃癌的發(fā)生與幽門螺旋桿菌感染以及一些營(yíng)養(yǎng)和經(jīng)濟(jì)危險(xiǎn)因素相關(guān);相反的,近端胃和胃食管連接部腺癌的發(fā)生則與肥胖、反流性食管炎密切相關(guān),致使其在西歐、北美發(fā)病率較高[1]。

    1 目前晚期胃癌的治療手段

    外科手術(shù)以及內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(Endoscopic mucosal resection,EMR)仍然是上消化道局部腫瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)。然而,大部分患者就診時(shí)已為晚期。根據(jù)MAGIC試驗(yàn)[2]和ACCORD試驗(yàn)[3],在西歐,新輔助化療已經(jīng)成為GEJ/GC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。新輔助化療一般應(yīng)用鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶,或是包含紫杉類、蒽環(huán)類的三藥聯(lián)合方案。此外,新輔助放化療是治療胃食管連接部和遠(yuǎn)端食管腺癌的另一種選擇方案。其中,部分患者可通過新輔助化療可達(dá)到病理完全緩解(Pathological complete response,pCR)。同時(shí),在北美,術(shù)后放化療通過SWOG試驗(yàn)已成為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[主要應(yīng)用于未進(jìn)行徹底淋巴結(jié)清掃的病人(D0或D1術(shù)式)][4]。在亞洲人群中,胃切除術(shù)和D2式淋巴結(jié)清掃術(shù)后的輔助化療可延長(zhǎng)總生存期(Overall survival,OS)。然而,超過50%的局部進(jìn)展期GEJ/GC患者應(yīng)用目前已有的多模式治療最終仍然會(huì)復(fù)發(fā)。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中,姑息化療可延長(zhǎng)患者的生存期。相關(guān)研究證實(shí),在以鉑類和氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的化療方案中加入紫杉醇可提高客觀緩解率和疾病控制率。盡管如此,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間仍停滯在12個(gè)月左右。

    2 靶向治療藥物治療胃癌的研究進(jìn)展

    近年來多種靶向治療藥物的不斷研發(fā),以其良好的療效及低毒性應(yīng)用于臨床。

    2.1 作用于生長(zhǎng)因子受體的靶向藥物

    生長(zhǎng)因子受體是位于質(zhì)膜上的酪氨酸激酶受體蛋白。在胃腸道腫瘤中,目前已有兩種不同藥理學(xué)機(jī)制的藥物應(yīng)用于其靶向生長(zhǎng)因子受體:(1)單克隆抗體(Monoclonal antibodies,moAbs):錨定于生長(zhǎng)因子細(xì)胞外的抗原決定簇上,從而阻止配體-受體相互作用和受體二聚化激活。另外,單克隆抗體的一些特殊同型可以引發(fā)相關(guān)免疫機(jī)制,如抗體依賴性細(xì)胞毒作用(Antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC)、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用(Complement-dependent cytotoxicity,CDC),或是通過補(bǔ)充免疫系統(tǒng)的相關(guān)效應(yīng)器細(xì)胞,從而消除抗體標(biāo)記細(xì)胞??贵w或重組受體抗體結(jié)合蛋白可能也參與中和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)等促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的配體。(2)小分子化合物:通過進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)干擾酪氨酸激酶受體的酶功能或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子,從而阻止異常信號(hào)的傳導(dǎo)[5],其在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制見圖1。

    圖1 表皮因子受體抗體抑制劑作用機(jī)制

    2.1.1 靶向作用于內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Endothelial growth factor receptor,EGFR)的抗體。西妥昔單抗(Cetuximab)和帕尼單抗(Panitumumab)已被證實(shí),無論其單藥或者與化療聯(lián)合均對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效。此外,西妥昔單抗聯(lián)合放療或與鉑類聯(lián)用,使轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)患者均可獲益。

    在轉(zhuǎn)移性GC/GEJ中抗-EGFR單克隆抗體被廣泛研究。一些Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)單克隆抗體聯(lián)合化療可獲得良好的療效及可耐受的不良反應(yīng)?;谶@些結(jié)果,兩項(xiàng)研究進(jìn)展期GEJ/GC的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)得以進(jìn)行。EXPAND試驗(yàn)對(duì)比了西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱+順鉑,卡培他濱、順鉑聯(lián)合西妥昔單抗組,其疾病進(jìn)展期(Progression-free survival,PFS)、總生存期(Overall survival,OS)、總緩解率(Overall response rate,ORR)與對(duì)照組相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。REAL-3試驗(yàn)采用EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)±帕尼單抗也得出了相似的結(jié)果[7]。與此同時(shí),抗-EGFR單克隆抗體在局部GC/GEJ的新輔助放-化療或輔助化療中的作用正被進(jìn)一步探究(如NeoPECX試驗(yàn),NCT01234324;SAKK75/08試驗(yàn),NCT01107639)。

    2.1.2 靶向作用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的抗體。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗通過觸發(fā)受體的內(nèi)化和介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)過程,阻止HER2的異源二聚化。曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療已被證實(shí)可使HER2陽性的乳腺癌患者在輔助或姑息治療中獲益?;诖吮尘?,ToGA試驗(yàn)[8]觀察了曲妥珠單抗聯(lián)合含以順鉑/氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性HER2陽性的GC/GEJ的患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示,曲妥珠單抗的加入明顯提高了ORR,同時(shí)PFS、OS的延長(zhǎng)也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)探索性事件后分析中得出,HER2高表達(dá)(免疫組化3+)或表達(dá)意義不明確(免疫組化2+)但基因擴(kuò)增(FISH+)的患者在其中受益最大。因此,曲妥珠單抗聯(lián)合以順鉑/氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療成為HER2陽性的轉(zhuǎn)移性GEJ/GC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Her-FLOT試驗(yàn)(NCT01472029)等正在進(jìn)一步探索曲妥珠單抗在HER2陽性的局部進(jìn)展期GEJ/GC患者圍手術(shù)期治療中的作用。相對(duì)于曲妥珠單抗,帕妥珠單抗是作用于HER2/ERBB2受體不同抗原決定簇的單克隆抗體。最近,基于CLEOPATRA試驗(yàn),帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及多西他賽被用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線方案。正在進(jìn)行的NCT01774786試驗(yàn)探索帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性GEJ/GC的價(jià)值。

    2.1.3 EGFR和HER2的酪氨酸激酶抑制劑。EGFR的酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors,TKIs)厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)與泛-ERBB的TKIs阿法替尼(Afatinib)已被證實(shí)在轉(zhuǎn)移性EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中有良好療效。在一些小型Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,探索了厄洛替尼和吉非替尼單藥或與化療聯(lián)合在GEJ/GC中的作用,但其不佳的結(jié)果導(dǎo)致未能進(jìn)行Ⅲ期臨床探索。關(guān)于阿法替尼在晚期胃癌中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT00970138研究了144例二線化療失敗的晚期胃癌患者,試驗(yàn)的首要終點(diǎn)OS和次要終點(diǎn)PFS都得到了陽性結(jié)果[9]。相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

    拉帕替尼(Lapatinib)是針對(duì)EGFR和HER2的雙靶點(diǎn)靶向藥物,其聯(lián)合卡培他濱、曲妥珠單抗或與內(nèi)分泌治療聯(lián)用適用于HER2陽性的晚期乳腺癌患者。LOGIC試驗(yàn)研究了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑在HER2陽性的GEJ/GC患者中的一線治療,但該臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)OS卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,試驗(yàn)結(jié)果失敗。探究拉帕替尼聯(lián)合紫杉類在亞洲ERBB2陽性的胃癌患者中的作用同樣在主要試驗(yàn)終點(diǎn)上得到了失敗的結(jié)果。

    2.2 作用于間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子的靶向藥物

    間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(Mesenchymal epithelial transition,MET)受體酪氨酸激酶正常情況下表達(dá)于人體干細(xì)胞,它在胚胎發(fā)育和傷口愈合過程中扮演重要角色。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Hepatocyte growth factor,HGF)的天然受體是由間質(zhì)細(xì)胞分泌。但是,除了在這些正常過程中發(fā)揮作用之外,HGF/MET信號(hào)也會(huì)促進(jìn)腫瘤遷移、侵襲和血管形成。約10%~15%的胃癌患者出現(xiàn)MET基因擴(kuò)增,還有高達(dá)30%的患者存在MET蛋白表達(dá)增高,這兩種情況均與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。多項(xiàng)腫瘤樣本的回顧性研究顯示MET表達(dá)與抗-MET靶向抗體的作用呈正相關(guān)。最近,兩項(xiàng)關(guān)于抗-MET單克隆抗體Onartuzumab和Rilotumumab聯(lián)合化療MET過表達(dá)的進(jìn)展期GEJ/GC患者的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行。MetGastric(NCT01662869)試驗(yàn)共納入800例患者,給予FOLFOX6(氟尿嘧啶+奧沙利鉑+葉酸)聯(lián)合或不聯(lián)合Onartuzumab。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)RILOMET-1(NCT01697072)則是在納入的450例MET表達(dá)陽性的進(jìn)展期GEJ/GC患者中給予ECX(表柔比星+順鉑+卡培他濱)聯(lián)合或不聯(lián)合Rilotumumab作為一線方案。

    2.3 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物抑制劑

    哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,它是PI3K/Akt通路的下游分子,可接受生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)、能量等多種信號(hào),是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。西羅莫司和依維莫司可用于進(jìn)展性腎細(xì)胞癌的治療。此外,依維莫司還適用于胰腺內(nèi)分泌癌或與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。GRANITE-1試驗(yàn)是一項(xiàng)比較依維莫司作為GC/GEJ二線或三線用藥的大規(guī)模多中心安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn),雖然中位PFS和疾病緩解率在依維莫司組都得以延長(zhǎng),但試驗(yàn)的主要終點(diǎn)OS卻未見延長(zhǎng)。正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RAD-PAC(AIO-STO-0111,NCT01248403)比較了胃癌的二線治療中依維莫司聯(lián)合培美曲塞的作用,讓我們期待其結(jié)果。

    2.4 抗血管生成藥物

    異常的腫瘤血管生成是癌癥的重要特點(diǎn),在腫瘤進(jìn)展過程中腫瘤組織的低氧和營(yíng)養(yǎng)消耗環(huán)境促使血管生成。由腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌的VEGF在腫瘤組織新生血管生成中起重要作用。常見的抗血管生成藥物包括moAbs貝伐單抗和TKIs索拉非尼、舒尼替尼。其對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制見圖2。

    圖2 抗血管生成藥物的作用機(jī)制

    2.4.1 抗VEGF單抗。目前貝伐單抗已應(yīng)用于結(jié)直腸癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌以及與干擾素聯(lián)用應(yīng)用于腎癌。在歐洲,其還可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。大型的Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVAGAST研究了貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑在姑息化療中對(duì)GC/GEJ患者的作用。在貝伐單抗組,中位PFS和ORR都有延長(zhǎng),但試驗(yàn)的主要終點(diǎn)OS卻未得到陽性結(jié)果[10]。一項(xiàng)該試驗(yàn)的回顧性亞組分析顯示:高表達(dá)VEGF-A、同時(shí)低表達(dá)神經(jīng)纖毛蛋白質(zhì)-1的患者獲益更多。

    2.4.2 TKIs。舒尼替尼和索拉非尼是多靶點(diǎn)TKIs,可直接作用于VEGF受體和其他TKIs。索拉非尼聯(lián)合鉑類化療在GC/GEJ的Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲得了有益的結(jié)果。Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

    2.4.3 抗VEGF抗體(VEGFR)單抗??筕EGFR單抗Ramucirumab在Ⅲ期臨床試驗(yàn)REGARD中得到了良好的結(jié)果。試驗(yàn)中Ramucirumab組中位PFS和OS都得到了提高。另一個(gè)關(guān)于Ramucirumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RAINBOW比較了紫杉醇聯(lián)合Ramucirumab或安慰劑,主要試驗(yàn)終點(diǎn)OS在試驗(yàn)組中延長(zhǎng)了2個(gè)月(9.63個(gè)月vs.7.36個(gè)月)。

    3 結(jié)語

    晚期胃癌的化學(xué)治療尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)方案,聯(lián)合分子靶向治療已是未來的治療趨勢(shì)[11]。目前,大部分靶向治療藥物僅是針對(duì)單一信號(hào)通路或靶點(diǎn)發(fā)揮作用,而胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程是多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果,故我們應(yīng)將多靶點(diǎn)靶向藥物作為后期的研究方向。靶向藥物大多價(jià)格昂貴,且延長(zhǎng)總生存期有限,因此尋找其相關(guān)的療效標(biāo)志物以篩選優(yōu)勢(shì)人群同樣也是今后研究的重要方向[12]。

    [1]Catalano V,Labianca R,Beretta GD,et al.Gastric cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2009,71(2):127-164.

    [2]Cunningham D,Allum WH,Stenning SP,et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J].N Engl J Med,2006,355(1):11-20.

    [3]Ychou M,Boige V,Pignon JP,et al.Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophagealadenocarcinoma:an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲ trial[J].J Clin Oncol,2011,29(13):1715-1721.

    [4]Smalley SR,Benedetti JK,Haller DG,et al.Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116:a phaseⅢtrial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection[J].J Clin Oncol,2012,30(19):2327-2333.

    [5]張圣林,劉春麗,王淑萍,等.分子靶向藥物治療胃癌的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué),2012,33(7):1026-1029.

    [6]Lordick F,Kang YK,Chung HC,et al.Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer(EXPAND):a randomised,open-label phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2013,14(6):490-499.

    [7]Waddell T,Chau I,Cunningham D,et al.Epirubicin,oxaliplatin,and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer(REAL3):a randomised,open-label phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2013,14(6):481-489.

    [8]Bang YJ,Van Cutsem E,F(xiàn)eyereislova A,et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lan?cet,2010,376(9742):687-697.

    [9]Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled,parallel-arm,phase Ⅱtrial[J].J Clin Oncol,2013,31(26):3219-3225.

    [10] Ohtsu A,Shah MA,Van Cutsem E,et al.Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase Ⅲ study[J].J Clin Oncol,2011,29(30):3968-3976.

    [11] 高丹丹,劉磊.晚期胃癌化療及分子靶向治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床,2012,39(23):1978-1981.

    [12] 曹懷剛.食管胃癌的靶向藥物治療進(jìn)展[J].實(shí)用癌癥雜志,2011,26(5):536-539.

    猜你喜歡
    臨床試驗(yàn)單抗靶向
    Efficacy and safety of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of follicular lymphoma: A meta-analysis
    如何判斷靶向治療耐藥
    MUC1靶向性載紫杉醇超聲造影劑的制備及體外靶向?qū)嶒?yàn)
    毛必靜:靶向治療,你了解多少?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    抗疫中第一個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的中藥——說說化濕敗毒方
    司庫奇尤單抗注射液
    使用抗CD41單抗制備ITP小鼠的研究
    靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
    西妥昔單抗聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC的療效觀察
    腫瘤治療藥物Tosedostat的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束
    午夜亚洲福利在线播放| 欧美丝袜亚洲另类 | 黄色丝袜av网址大全| 一本综合久久免费| 亚洲成人精品中文字幕电影| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 99久久精品一区二区三区| 欧美日韩黄片免| 一区福利在线观看| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲欧美激情综合另类| 免费av观看视频| 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产91精品成人一区二区三区| 色播亚洲综合网| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品不卡视频一区二区 | 国产精品久久久久久久久免 | 99在线人妻在线中文字幕| 桃红色精品国产亚洲av| 真实男女啪啪啪动态图| 我的老师免费观看完整版| 丰满人妻一区二区三区视频av| 毛片一级片免费看久久久久 | 亚洲欧美日韩高清在线视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 能在线免费观看的黄片| 日韩欧美在线乱码| 亚洲自拍偷在线| 中文字幕熟女人妻在线| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产伦在线观看视频一区| 日韩人妻高清精品专区| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲欧美激情综合另类| 色5月婷婷丁香| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲av一区综合| 国产视频内射| 国产熟女xx| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 色av中文字幕| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产不卡一卡二| 嫩草影院新地址| 亚洲一区高清亚洲精品| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 天天躁日日操中文字幕| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲色图av天堂| 日本与韩国留学比较| 久久久久亚洲av毛片大全| 老司机福利观看| 精品无人区乱码1区二区| 午夜激情福利司机影院| 一本精品99久久精品77| 日日夜夜操网爽| 看免费av毛片| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 黄色日韩在线| 在线a可以看的网站| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产乱人视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 免费电影在线观看免费观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 观看美女的网站| 中文字幕熟女人妻在线| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 日韩人妻高清精品专区| av视频在线观看入口| 精品日产1卡2卡| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 深夜精品福利| 一级黄片播放器| 99久久99久久久精品蜜桃| 波多野结衣高清无吗| 久久久久久大精品| 成年女人毛片免费观看观看9| 757午夜福利合集在线观看| 少妇丰满av| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 校园春色视频在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 国产av不卡久久| 国产人妻一区二区三区在| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 日韩精品青青久久久久久| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 男人狂女人下面高潮的视频| 免费看光身美女| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产精品野战在线观看| 精华霜和精华液先用哪个| 岛国在线免费视频观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 一个人观看的视频www高清免费观看| 精品日产1卡2卡| .国产精品久久| 免费av毛片视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 99热精品在线国产| 日韩人妻高清精品专区| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 91麻豆av在线| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 午夜激情福利司机影院| 国产精品永久免费网站| 免费人成在线观看视频色| 久久久久免费精品人妻一区二区| 网址你懂的国产日韩在线| 动漫黄色视频在线观看| 午夜福利在线在线| 婷婷精品国产亚洲av在线| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 淫秽高清视频在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 网址你懂的国产日韩在线| 免费无遮挡裸体视频| 午夜免费成人在线视频| 97超视频在线观看视频| 欧美成人a在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 看黄色毛片网站| 亚洲欧美日韩东京热| 白带黄色成豆腐渣| 动漫黄色视频在线观看| 最好的美女福利视频网| 日韩中字成人| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲五月天丁香| 久久99热6这里只有精品| 午夜久久久久精精品| 一个人看视频在线观看www免费| h日本视频在线播放| 国产精品影院久久| 我的女老师完整版在线观看| 岛国在线免费视频观看| 最新在线观看一区二区三区| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲欧美日韩无卡精品| 男人和女人高潮做爰伦理| 少妇的逼水好多| 一级a爱片免费观看的视频| 天天躁日日操中文字幕| 午夜视频国产福利| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 精品欧美国产一区二区三| 欧美高清成人免费视频www| av国产免费在线观看| 性色avwww在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 最好的美女福利视频网| 毛片女人毛片| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 九色成人免费人妻av| 亚洲一区高清亚洲精品| 悠悠久久av| 深爱激情五月婷婷| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 亚洲国产精品sss在线观看| 日韩欧美精品免费久久 | 精品午夜福利在线看| 亚洲欧美激情综合另类| 在线观看66精品国产| 少妇的逼好多水| 亚洲精品456在线播放app | 色吧在线观看| 国产精品伦人一区二区| 麻豆成人av在线观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 又粗又爽又猛毛片免费看| 日本a在线网址| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲自拍偷在线| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 免费一级毛片在线播放高清视频| 日韩中字成人| 国产中年淑女户外野战色| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 韩国av一区二区三区四区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲欧美激情综合另类| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 怎么达到女性高潮| 少妇丰满av| 99精品久久久久人妻精品| 少妇熟女aⅴ在线视频| 五月玫瑰六月丁香| 久久伊人香网站| 日韩免费av在线播放| 一区二区三区四区激情视频 | 深爱激情五月婷婷| 国产探花在线观看一区二区| 国产一区二区在线观看日韩| 99精品久久久久人妻精品| 日韩精品中文字幕看吧| 色综合站精品国产| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 级片在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 有码 亚洲区| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 99国产综合亚洲精品| 中文字幕免费在线视频6| ponron亚洲| 欧美激情在线99| 国产探花在线观看一区二区| 一进一出好大好爽视频| 中出人妻视频一区二区| 久久热精品热| 成年人黄色毛片网站| netflix在线观看网站| 亚洲激情在线av| 国产日本99.免费观看| 欧美区成人在线视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 成人高潮视频无遮挡免费网站| 精品午夜福利在线看| 亚洲欧美精品综合久久99| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 欧美zozozo另类| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲自偷自拍三级| www.熟女人妻精品国产| 亚洲国产精品sss在线观看| 最近在线观看免费完整版| 欧美精品啪啪一区二区三区| 极品教师在线免费播放| 99热这里只有是精品50| 免费av毛片视频| 性欧美人与动物交配| 国产一区二区三区视频了| 嫩草影院新地址| 日日夜夜操网爽| 久久99热这里只有精品18| 精品无人区乱码1区二区| 全区人妻精品视频| 嫩草影院入口| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲不卡免费看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 男人和女人高潮做爰伦理| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 嫩草影院新地址| 国产伦精品一区二区三区四那| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲avbb在线观看| 亚洲国产精品999在线| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲专区国产一区二区| 欧美激情在线99| 亚洲成av人片在线播放无| 亚州av有码| 亚洲人成网站在线播| 久久久久亚洲av毛片大全| 欧美成狂野欧美在线观看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 欧美日韩乱码在线| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲,欧美精品.| 色综合欧美亚洲国产小说| 日韩精品青青久久久久久| 久久九九热精品免费| 亚洲av五月六月丁香网| 51午夜福利影视在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 99久久精品热视频| 免费黄网站久久成人精品 | 国产精品永久免费网站| 在线观看一区二区三区| 免费看日本二区| 久久久久久九九精品二区国产| 99国产精品一区二区蜜桃av| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 日本 av在线| 免费搜索国产男女视频| 国产精品久久电影中文字幕| 一级黄色大片毛片| 最新中文字幕久久久久| 一个人免费在线观看电影| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 性色avwww在线观看| 丁香六月欧美| 日韩欧美 国产精品| av在线天堂中文字幕| 国产成人av教育| 色5月婷婷丁香| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 午夜久久久久精精品| 午夜福利欧美成人| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲自拍偷在线| 精品无人区乱码1区二区| 悠悠久久av| 男人的好看免费观看在线视频| 99久久九九国产精品国产免费| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 精品乱码久久久久久99久播| 国产综合懂色| 日韩欧美三级三区| 国产av一区在线观看免费| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 三级国产精品欧美在线观看| 国产淫片久久久久久久久 | 91久久精品国产一区二区成人| 欧美乱色亚洲激情| 九九热线精品视视频播放| 国产探花在线观看一区二区| 有码 亚洲区| 亚洲三级黄色毛片| 长腿黑丝高跟| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 高清日韩中文字幕在线| 国产在视频线在精品| 日本 av在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 久久精品国产自在天天线| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲真实伦在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 日韩免费av在线播放| 久9热在线精品视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久亚洲真实| 国产精品98久久久久久宅男小说| 成人无遮挡网站| 一个人看的www免费观看视频| 欧美在线一区亚洲| 欧美激情久久久久久爽电影| 69av精品久久久久久| 日本熟妇午夜| 99国产精品一区二区蜜桃av| 黄色日韩在线| 高清毛片免费观看视频网站| 不卡一级毛片| 能在线免费观看的黄片| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 夜夜夜夜夜久久久久| 免费看a级黄色片| 国产视频内射| 亚洲成人中文字幕在线播放| 老司机福利观看| 欧美在线黄色| 直男gayav资源| 久久99热这里只有精品18| 日本在线视频免费播放| 免费电影在线观看免费观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 深夜精品福利| 国产精品野战在线观看| 舔av片在线| 在线播放无遮挡| 嫩草影院精品99| 99久久99久久久精品蜜桃| 中文字幕熟女人妻在线| 搞女人的毛片| 国产高清有码在线观看视频| 免费无遮挡裸体视频| 欧美黑人巨大hd| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 99riav亚洲国产免费| 精品不卡国产一区二区三区| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲一区二区三区色噜噜| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久久久久九九精品二区国产| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 一进一出抽搐gif免费好疼| 成人av在线播放网站| 久久热精品热| 色视频www国产| 亚洲精品日韩av片在线观看| 日韩欧美在线二视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 99久久成人亚洲精品观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 哪里可以看免费的av片| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 嫩草影院新地址| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 久久国产乱子免费精品| 婷婷精品国产亚洲av在线| 两人在一起打扑克的视频| 国产真实伦视频高清在线观看 | 亚洲,欧美,日韩| 亚洲七黄色美女视频| 成年版毛片免费区| 日韩高清综合在线| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲成a人片在线一区二区| 日本与韩国留学比较| 极品教师在线视频| 丰满的人妻完整版| 免费在线观看日本一区| a级毛片a级免费在线| 少妇的逼水好多| 国产精品一区二区三区四区久久| 在线免费观看不下载黄p国产 | 搡老妇女老女人老熟妇| 91麻豆av在线| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲av熟女| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 香蕉av资源在线| 国产v大片淫在线免费观看| 91字幕亚洲| 给我免费播放毛片高清在线观看| h日本视频在线播放| 男女之事视频高清在线观看| 久久久久久久久中文| 精品午夜福利在线看| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲中文字幕日韩| 欧美激情在线99| 国产免费男女视频| 国产男靠女视频免费网站| 最新在线观看一区二区三区| 国产精品av视频在线免费观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产精品99久久久久久久久| 精品久久久久久久末码| 欧美日韩黄片免| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 深夜a级毛片| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产亚洲精品av在线| 岛国在线免费视频观看| 欧美三级亚洲精品| 亚洲欧美激情综合另类| 久久亚洲精品不卡| 看免费av毛片| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 免费大片18禁| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 他把我摸到了高潮在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 在现免费观看毛片| 亚洲成人精品中文字幕电影| 天堂影院成人在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 天天一区二区日本电影三级| a在线观看视频网站| 日韩欧美 国产精品| 美女高潮的动态| 黄色女人牲交| 可以在线观看毛片的网站| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲专区国产一区二区| 国产美女午夜福利| 少妇丰满av| 亚洲在线自拍视频| 天堂动漫精品| 成人美女网站在线观看视频| 日韩欧美在线乱码| 免费看光身美女| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产真实乱freesex| 久久香蕉精品热| 免费大片18禁| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲无线在线观看| 99久久精品一区二区三区| 十八禁网站免费在线| 国产综合懂色| 亚洲,欧美精品.| 国产在线精品亚洲第一网站| 99国产综合亚洲精品| 亚洲专区国产一区二区| 无人区码免费观看不卡| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 色播亚洲综合网| 1000部很黄的大片| 亚洲欧美精品综合久久99| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产精品亚洲美女久久久| 97热精品久久久久久| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 久9热在线精品视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 99热这里只有是精品在线观看 | 赤兔流量卡办理| 亚洲av熟女| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 成人亚洲精品av一区二区| 免费高清视频大片| 国产精品乱码一区二三区的特点| 国产亚洲精品久久久com| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 97超视频在线观看视频| 一本综合久久免费| 久久九九热精品免费| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产成人a区在线观看| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲,欧美精品.| 亚洲一区二区三区不卡视频| 99riav亚洲国产免费| av在线观看视频网站免费| www.熟女人妻精品国产| 舔av片在线| 久久香蕉精品热| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲av.av天堂| 91九色精品人成在线观看| 97热精品久久久久久| 午夜免费成人在线视频| 九色国产91popny在线| 亚洲av一区综合| 欧美日韩黄片免| 色综合欧美亚洲国产小说| 床上黄色一级片| 亚洲色图av天堂| 国产成人av教育| 亚洲综合色惰| 亚洲无线观看免费| 午夜精品在线福利| 搡老岳熟女国产| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲av熟女| 精品人妻偷拍中文字幕| 在线播放国产精品三级| 18禁在线播放成人免费| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲欧美精品综合久久99| 精品久久久久久久久av| 国语自产精品视频在线第100页| 国产美女午夜福利| 香蕉av资源在线| 国产成+人综合+亚洲专区| 好男人在线观看高清免费视频| 日韩中字成人| 中文字幕av在线有码专区| 日韩高清综合在线| 亚洲国产精品999在线| 免费人成在线观看视频色| 欧美黑人巨大hd| av在线观看视频网站免费| 国产成人a区在线观看| 成人午夜高清在线视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| www.熟女人妻精品国产| 一级毛片久久久久久久久女| 麻豆久久精品国产亚洲av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 露出奶头的视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 如何舔出高潮| 午夜福利免费观看在线| 日韩中文字幕欧美一区二区| 特大巨黑吊av在线直播| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 女同久久另类99精品国产91| 国产成人欧美在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 免费av不卡在线播放| 一级黄片播放器| 五月玫瑰六月丁香| 国产乱人伦免费视频| 亚洲人成伊人成综合网2020| 男人舔女人下体高潮全视频| 精品一区二区三区av网在线观看| av在线天堂中文字幕| 两个人的视频大全免费| 色尼玛亚洲综合影院| 精品久久久久久久久av| 日本熟妇午夜| 国产亚洲av嫩草精品影院| 色噜噜av男人的天堂激情| 18+在线观看网站| 精品欧美国产一区二区三| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲国产色片| 他把我摸到了高潮在线观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲18禁久久av| av福利片在线观看|