厄貝沙坦時(shí)辰化用藥控制老年高血壓病患者晨峰對(duì)心率變異性及QT離散度的影響

李俊峰，高金全，劉明江，劉 瑤，張亞西，王安偉

(1.四川省崇州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 崇州 611230;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610072)

研究表明，高血壓患者血壓受晝夜節(jié)律的影響呈現(xiàn)出波動(dòng)性，在夜間睡眠時(shí)降至最低，當(dāng)晨起醒來(lái)后血壓在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速升高，即血壓晨峰現(xiàn)象(morning blood pressure surge，MBPS)［1］，是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。MBPS與清晨清醒前后交感神經(jīng)活性迅速增強(qiáng)，導(dǎo)致心率增加和血壓迅速上升有關(guān)，而心率變異性(HRV)及QT離散度(QTd)是評(píng)估心臟自主神經(jīng)功能的定量性無(wú)創(chuàng)指標(biāo)，可以反映心臟血管交感和迷走神經(jīng)張力的相對(duì)變化及其平衡狀態(tài)，是臨床上獨(dú)立判斷預(yù)后、預(yù)測(cè)死亡的危險(xiǎn)因子［3］。本研究通過(guò)對(duì)常規(guī)降壓治療未達(dá)標(biāo)的62例老年高血壓病患者睡前給予厄貝沙坦治療后HRV及QTd變化的分析，探討時(shí)辰化給予厄貝沙坦有效控制老年高血壓病患者M(jìn)BPS后對(duì)降低心血管事件的可能機(jī)制及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)《中國(guó)高血壓指南》2010版標(biāo)準(zhǔn)，選擇2011年3月至2013年1月在崇州市人民醫(yī)院門(mén)診及住院治療的老年高血壓病患者，經(jīng)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)篩選出MBPS患者64例，高血壓病程2～6年，收縮壓(167.56± 22.58)mmHg，舒張壓(60.32±6.91)mmHg，平素未正規(guī)服藥及監(jiān)測(cè)血壓，排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、心臟瓣膜病、腦梗塞、心力衰竭、肝腎功能不全、病竇綜合征、頻發(fā)早搏、心房纖顫、嚴(yán)重肺部感染，腦血管意外及風(fēng)濕免疫疾病。所有入選患者原服用的降壓藥種類包括:氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、貝那普利、依那普利、氫氯噻嗪等，所服降壓藥均不含α1受體阻滯劑、β受體阻滯劑。其中2例患者M(jìn)BPS控制不達(dá)標(biāo)者退出試驗(yàn)，其余62例患者血壓及MBPS達(dá)到有效控制，其中男34例，女28例，年齡(65.6±5.7)歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者每日睡前加服厄貝沙坦(賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司)150 mg，原來(lái)使用ACEI者停用，治療后4周后復(fù)查24 h動(dòng)態(tài)血壓檢查。

1.2.2 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 采用秦皇市康泰醫(yī)學(xué)系統(tǒng)CMS06C動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀。入選患者均于晨10點(diǎn)在左上臂佩帶時(shí)間設(shè)置統(tǒng)一的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，6:00～22:00每20 min監(jiān)測(cè)血壓1次，22:00～6:00每30 min監(jiān)測(cè)血壓1次，次晨10點(diǎn)結(jié)束。計(jì)算機(jī)自動(dòng)分析有效記錄＞85%的患者，并記錄以下數(shù)據(jù):①24 h平均收縮壓(24 h SBP)、24 h平均舒張壓(24 h DBP)及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差;②白晝平均收縮壓(d SBP)、白晝平均舒張壓(d DBP)及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差;③夜間平均收縮壓(n SBP)、夜間平均舒張壓(n DBP)及24 h血壓晝夜節(jié)律情況。24 h血壓均值＜130/80 mm-Hg、白晝血壓均值＜135/85 mmHg、夜間血壓均值＜125/75 mmHg者為血壓正常。MBPS的定量標(biāo)準(zhǔn):起床后2 h內(nèi)收縮壓的平均值與夜間睡眠時(shí)收縮壓的最低值(即包括最低值在內(nèi)1 h的平均值)之間的差值，超過(guò)35 mmHg 為異常［4］。

1.2.3 動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè) 采用美國(guó)Grand Pacific公司生產(chǎn)的三通道動(dòng)態(tài)心電圖檢查系統(tǒng)。所有患者行24 h動(dòng)態(tài)心電圖記錄，然后由計(jì)算機(jī)自動(dòng)進(jìn)行HRV分析。包括以下5個(gè)時(shí)域指標(biāo):① 全部正常R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN);②24 h內(nèi)連續(xù)5 min節(jié)段平均正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN);③24 h內(nèi)連續(xù)5 min節(jié)段正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均數(shù)(SDNNi);④連續(xù)正常R-R間期差的均方根(rMSSD);⑤兩個(gè)相鄰R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差＞50 ms的心搏數(shù)占所分析信息間期內(nèi)心搏數(shù)的百分比(PNN50)。2個(gè)頻域指標(biāo):①低頻(LF)，頻段0.04～0.15 Hz;②高頻(HF)，頻段0.15～0.45 Hz。QTd分析:QTd=最大QT間期－最小QT間期，根據(jù)24 h動(dòng)態(tài)心電圖，記錄測(cè)量最大QT間期和最小QT間期。治療前及治療6個(gè)月后分別測(cè)定患者QTd及HRV情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后數(shù)據(jù)的比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)及MBPS的比較 治療后 24hSBP、24hDBP、dSBP 、dDBP、nSBP、nDBP 及MBPS均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前、后24 h動(dòng)態(tài)血壓檢查指標(biāo)及血壓晨峰改善的比較 (mmHg)

2.2 治療前后HRV及QTd的比較 治療后的SDNN、rMSSD、PNN50、HF明顯增加，而 LF 則明顯降低，QTd較前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療前后24 h HRV及QTd分析

3 討論

近年來(lái)隨著對(duì)MBPS研究的深入，其與靶器官損害的危險(xiǎn)性之間的關(guān)系越來(lái)越受重視。研究表明，MBPS與心源性猝死(SCD)、心肌梗死及不穩(wěn)定心絞痛等心血管疾病突發(fā)事件的發(fā)生有密切關(guān)系，并且當(dāng)血壓晨峰幅度≥20 mmHg時(shí)，血壓晨峰幅度每增加 l mmHg，心血管事件的發(fā)生率將增加3.3%［5］。MBPS機(jī)制主要是由于清醒和起床活動(dòng)后交感神經(jīng)系統(tǒng)迅速激活，血液中兒茶酚胺等物質(zhì)水平迅速增高，腎素、血管緊張素活性增強(qiáng)，使心率加快，心搏量和心輸出量增加，同時(shí)引起周圍血管阻力迅速升高，加重了高血壓患者阻力小動(dòng)脈重構(gòu)和血管收縮反應(yīng)性［6］。因此，有效地控制血壓變異性與遏制較大程度MBPS的發(fā)生，對(duì)降低心腦血管病的發(fā)生率和病死率有重要意義。

HRV反映了心臟血管交感和迷走神經(jīng)張力的相對(duì)變化及其平衡狀態(tài)，是臨床上預(yù)測(cè)SCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。老年高血壓患者在迷走神經(jīng)活性降低的同時(shí)，伴有交感神經(jīng)活性的相對(duì)增強(qiáng)［7］，具有MBPS的患者HRV明顯偏低，且晝夜變化規(guī)律消失，導(dǎo)致交感、迷走神經(jīng)功能平衡降低，自主神經(jīng)功能紊亂，使心室肌細(xì)胞膜電位不穩(wěn)定性增加而引發(fā)惡性心律失常事件［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)常規(guī)降壓治療未達(dá)標(biāo)的老年MBPS患者睡前給予厄貝沙坦治療有效控制MBPS后可顯著改善患者的HRV，其機(jī)制可能是通過(guò)夜間高血藥濃度降低夜間血壓，特別是降低早晨收縮壓/舒張壓快速上升相并有效抑制次晨腎素－血管緊張素－醛固酮(RAS)系統(tǒng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)活性，從而達(dá)到控制夜間血壓，減少血壓波動(dòng)以及降低血壓晨峰程度，使24 h血壓恢復(fù)正常節(jié)律的作用。此外，MBPS患者HRV明顯下降的機(jī)制與清晨RAS系統(tǒng)激活，兒茶酚胺釋放，迷走神經(jīng)明顯受損有關(guān)［8］，而厄貝沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑通過(guò)抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)活性，降低交感神經(jīng)興奮性和相對(duì)提高迷走神經(jīng)張力，改善交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)之間的失平衡，并使HRV改善。

作為預(yù)測(cè)室速與室顫的一個(gè)重要指標(biāo)，QTd反映了心肌各部位復(fù)極的非同步性。高血壓患者M(jìn)BPS是促進(jìn)心室重構(gòu)形成左室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且MBPS程度與左室肥厚呈正相關(guān)［9］。MBPS患者由于心腔結(jié)構(gòu)的改變，出現(xiàn)左心室肥厚及左心室重量增加，心肌灌注相對(duì)下降，單位心肌細(xì)胞供氧不足，心肌能量代謝障礙以及交感神經(jīng)張力增加激活了交感神經(jīng)－兒茶酚胺神經(jīng)內(nèi)分泌軸和RAS等系統(tǒng)，引起內(nèi)向離子流的增加或外向離子流的衰減，導(dǎo)致心肌細(xì)胞復(fù)極不一致，QTd延長(zhǎng)，因此易出現(xiàn)惡性心律失常［10］。本研究發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦可縮短MBPS患者QTd時(shí)間，其機(jī)制可能與有效控制MBPS，抑制交感神經(jīng)－兒茶酚胺神經(jīng)內(nèi)分泌軸及RAS系統(tǒng)，改善心室重構(gòu)及心肌電不穩(wěn)定，降低心肌電復(fù)極離散度有關(guān)。

本研究依據(jù)時(shí)間治療學(xué)特點(diǎn)，根據(jù)患者血壓的晝夜節(jié)律特征，有目的地?fù)駮r(shí)用藥，使血漿和組織的藥物濃度與24 h血壓變化過(guò)程和癥狀的晝夜節(jié)律同步，以達(dá)到有效控制血壓和維持正常血壓節(jié)律，特別是夜間和晨峰高血壓，起到防治心腦血管意外發(fā)生的作用［11，12］。研究結(jié)果表明，在原降壓治療方案不變的情況下，睡前聯(lián)合口服厄貝沙坦，通過(guò)夜間高血藥濃度降低夜間血壓，抑制清晨RAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)活性，降低血壓晨峰程度，維持正常血壓節(jié)律，可以有效改善HRV及QTd，使患者可能從中獲益，值得臨床進(jìn)一步研究和探討。

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