影響替硝唑氯化鈉注射液有關(guān)物質(zhì)升高的因素及控制措施

王麗華，張雪梅，周 峰

(山東齊都藥業(yè)有限公司，山東淄博255400)

替硝唑氯化鈉注射液在臨床上使用廣泛，適應(yīng)于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染。原料藥替硝唑化學(xué)名稱為2－甲基－1－［2－(乙基磺?；?乙基］－5－硝基－1H－咪唑，替硝唑氯化鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)為2－甲基－5－硝基咪唑(雜質(zhì)Ⅰ)，其峰面積不得大于對照品溶液的主峰面積(0.5%)［1］。替硝唑氯化鈉注射液生產(chǎn)過程會產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)Ⅰ，如生產(chǎn)過程控制不到位會導(dǎo)致雜質(zhì)Ⅰ的飆升，致使產(chǎn)品質(zhì)量不合格。我們通過對替硝唑氯化鈉注射液有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)I產(chǎn)生原因的研究，在配制、滅菌等過程采取了一些措施，使替硝唑氯化鈉注射液有關(guān)物質(zhì)明顯減少，進一步提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

1 替硝唑氯化鈉注射液研究

替硝唑在水溶液中可緩慢水解產(chǎn)生2－甲基－5－硝基咪唑［2］。通過實驗發(fā)現(xiàn)pH值和溫度影響雜質(zhì)Ⅰ的產(chǎn)生。

1.1 替硝唑氯化鈉注射液中間產(chǎn)品pH值的控制對雜質(zhì)Ⅰ影響實驗，選取pH值在5.1～3.5的中間產(chǎn)品滅菌后檢測其雜質(zhì)Ⅰ。替硝唑原料生產(chǎn)廠家浙江蘇泊爾制藥有限公司，氯化鈉生產(chǎn)廠家山東肥城精制鹽廠，調(diào)節(jié)pH值用鹽酸生產(chǎn)廠家湖南爾康制藥股份有限公司，按照生產(chǎn)工藝配制替硝唑氯化鈉注射液藥液后使用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值。試驗結(jié)果見表1。

表1 中間產(chǎn)品pH值的控制對雜質(zhì)Ⅰ影響的實驗結(jié)果

從以上試驗結(jié)果可以看出:在pH值不同時，未滅菌前2－甲基－5－硝基咪唑檢測結(jié)果沒有差別，滅菌后產(chǎn)品pH值變化不大，但雜質(zhì)Ⅰ隨著pH值升高而趨勢上升。當中間產(chǎn)品的pH值控制在4.0～3.5時，滅菌后雜質(zhì)Ⅰ平穩(wěn)，變化不大;當產(chǎn)品原液pH值(未調(diào)節(jié))在5.1左右時，pH值超過法定標準。故建議替硝唑氯化鈉注射液中間產(chǎn)品應(yīng)使用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值在合理的范圍內(nèi)，產(chǎn)品的雜質(zhì)Ⅰ可有效得到控制。

1.2 替硝唑氯化鈉注射液灌裝時限對有關(guān)物質(zhì)影響的試驗，將不同pH值的藥液置于65℃左右的水浴鍋中，取不同時間段的藥液滅菌后檢測有關(guān)物質(zhì)進行對比，結(jié)果見表2。

表2 不同貯存時限下的替硝唑氯化鈉注射液有關(guān)物質(zhì)對比結(jié)果

通過試驗對比發(fā)現(xiàn)替硝唑氯化鈉注射液在pH值相同、溫度65℃左右時，隨著貯存時間的延長，滅菌后產(chǎn)品雜質(zhì)Ⅰ變化不大，可以證明正常的灌封溫度、時間不會對產(chǎn)品的雜質(zhì)Ⅰ產(chǎn)生影響。滅菌后產(chǎn)品雜質(zhì)Ⅰ變化主要是受中間產(chǎn)品pH值的影響。

1.3 滅菌工藝對替硝唑氯化鈉注射液雜質(zhì)Ⅰ的影響。選取一批替硝唑氯化鈉注射液進行滅菌實驗，該產(chǎn)品的雜質(zhì)Ⅰ含量為0.19%，將該產(chǎn)品產(chǎn)品進行二次滅菌，檢測雜質(zhì)Ⅰ含量為0.38%，二次滅菌雜質(zhì)Ⅰ升高一倍。

2 討論

2.1 根據(jù)試驗結(jié)果及多年的生產(chǎn)經(jīng)驗，對替硝唑氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化。通過相關(guān)文獻的查閱及與原料生產(chǎn)廠家的溝通，替硝唑氯化鈉注射液有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生與pH值、溫度、時間有關(guān)，故建議實際生產(chǎn)中替硝唑原料在注射用水中單獨溶解(溫度40～50℃)，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值在3.5后加入原料溶解后加入配制罐中，同時建議替硝唑在稀配投料減少反應(yīng)時間。

2.2 替硝唑原料的溶解度為微溶，替硝唑氯化鈉注射液在遇冷后易出現(xiàn)結(jié)晶，影響臨床使用。替硝唑氯化鈉注射液的質(zhì)量對結(jié)晶有重要影響。目前正對產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)對比分析，確定有關(guān)物質(zhì)是否對結(jié)晶有影響。

2.3 2－甲基－5－硝基咪唑(雜質(zhì)Ⅰ)為替硝唑的起始原料。原料的提取、純化后殘留量的多少直接影響著注射液有關(guān)物質(zhì)的含量，在實際生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)不同廠家替硝唑原料有關(guān)物質(zhì)含量是不一樣的［3］。故實際生產(chǎn)過程中一定要關(guān)注原料藥的質(zhì)量。

2.4 生產(chǎn)單位應(yīng)根據(jù)年度回顧情況制定崗位關(guān)鍵控制參數(shù)的最佳控制范圍，如pH值、溫度、時間等，為今后的生產(chǎn)控制提供最優(yōu)化的工藝參數(shù)。

2.5 滅菌工藝對替硝唑氯化鈉注射液雜質(zhì)Ⅰ的產(chǎn)生有明顯的影響，建議生產(chǎn)時嚴格控制滅菌工藝參數(shù)，盡量縮短產(chǎn)品在高溫下的時間。

［1］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部).北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

［2］潘細貴，王軍.替硝唑漱口水穩(wěn)定性研究［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜質(zhì)，1999，19(3):158 －159.

［3］霍盛池，張英紅.影響替硝唑葡萄糖注射液有關(guān)物質(zhì)有關(guān)含量不合格的因素［J］.牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，26(6):62－63.