降壓藥物不同時(shí)間用藥方案對(duì)高血壓患者血壓晨峰及變異性的影響

張志琴，張志敏，劉 敏，車 玫，曹 飛，王 瑞，杜國(guó)峰

（上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院內(nèi)科，上海 201802）

高血壓是一種常見(jiàn)的心血管疾病，現(xiàn)已成為影響我國(guó)居民健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題［1，2］。人類的血壓變化存在一定的晝夜節(jié)律，但傳統(tǒng)的降壓方案通常未考慮血壓波動(dòng)的周期性、降壓藥物動(dòng)力學(xué)的節(jié)律性變化，故降壓效果欠佳。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)的高血壓控制率僅為6.1%［3］。大量研究發(fā)現(xiàn)，血壓晝夜節(jié)律變化，尤其是晨峰現(xiàn)象與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，且其作用獨(dú)立于24小時(shí)平均血壓水平［4］。目前在高血壓治療方案中引入時(shí)間因素已成為研究的熱點(diǎn)，但關(guān)于時(shí)間治療學(xué)對(duì)聯(lián)合用藥的降壓效果仍鮮有報(bào)道［5］。本研究依據(jù)時(shí)間治療學(xué)原理對(duì)高血壓患者于不同時(shí)間點(diǎn)給予不同降壓方案，觀察患者血壓晝夜節(jié)律變化、晨峰現(xiàn)象及血壓變異性（HPV），現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年12月～2012年12月我院收治的高血壓患者312例，其中男128例，女184例，年齡47～79歲，平均（56.3±6.1）歲。均符合2005年《中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：未服降壓藥的情況下，收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，并排除繼發(fā)性高血壓、心肝腎功能不全及精神疾病患者，且近2周內(nèi)未服用過(guò)其他降壓藥及可能對(duì)血壓有影響的藥物。合并糖尿病34例，冠心病24例，脂代謝障礙16例。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C、D 4組，每組78例。兩組患者在性別、年齡、血壓水平等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 給藥方法 A組于每日清晨7：00～8：00頓服氨氯地平（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字H 20020468）和氯沙坦鉀（北京萬(wàn)生藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H 20080015）50mg；B組于每日清晨服用氨氯地平5mg，晚間服用氯沙坦鉀50mg；C組晚間頓服氨氯地平5mg和氯沙坦鉀50mg；D組于清晨服用氯沙坦鉀50mg，晚間服用氨氯地平5mg，連續(xù)治療8周，每周測(cè)診室坐位血壓與24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓1次。本方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)審議通過(guò)，且所有患者均簽署知情同意書。

1.2.2 血壓測(cè)量 ①動(dòng)態(tài)血壓：采用德國(guó)IEM公司MOBIL動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，日間血壓每30min、夜間每60min測(cè)量1次，袖帶固定于左上臂，患者日?；顒?dòng)不限，監(jiān)測(cè)結(jié)束后記錄患者24小時(shí)、日間、夜間的平均收縮壓與舒張壓（24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP）及24小時(shí)收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（24hSSD）和舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（24hDSD）。監(jiān)測(cè)結(jié)果中24小時(shí)無(wú)中斷與可讀數(shù)據(jù)應(yīng)超過(guò)90%。②診室坐位血壓：患者取坐位，休息至少10min后，測(cè)量右上臂肱動(dòng)脈血壓，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)務(wù)人員測(cè)量，每次測(cè)量3遍，取其平均值作為結(jié)果。

1.3 血壓晨峰判定標(biāo)準(zhǔn) 血壓晨峰（以收縮壓為主）＝起床后2小時(shí)內(nèi)平均血壓－夜間睡眠時(shí)最低平均血壓（夜間最低血壓及前后共3次血壓的平均值）。如果差值≥23.58mmHg，則認(rèn)定為晨峰陽(yáng)性［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后血壓變化情況比較 治療后，各組患者24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組24hSBP、dSBP、nSBP較A組顯著下降，D組24hSBP、dSBP、nSBP較C組顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而A組和C組、B組和D組之間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組患者治療前后血壓變化比較（mmHg，）Table 1 The blood pressure before and after treatment

表1 各組患者治療前后血壓變化比較（mmHg，）Table 1 The blood pressure before and after treatment

注：與本組治療前比較，①P＜0.05；A組、C組間治療后比較，②P＜0.05；B組、D組間治療后比較，③P＜0.05

指標(biāo) A組（n＝78）B組（n＝78）C組（n＝78）D組（n＝78）治療前 治療后24hSBP 136.2±13.7124.64±10.5① 134.6±12.8116.3±10.9①② 134.5±13.5126.4±10.3① 134.6±12.3116.3±10.4治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后①③80.7±9.5 65.9±6.624hDBP 84.3±8.4 73.1±7.6① 85.4±8.3 72.5±7.2 85.5±8.6 73.3±6.4① 85.7±8.7 74.5±6.5 dSBP 141.1±12.5130.4±12.2① 142.6±11.8121.3±10.4①② 143.3±12.4135.6±12.7① 145.6±13.5124.3±10.7①③dDBP 86.3±8.5 76.1±7.7① 87.8±8.3 75.7±8.2 85.5±8.7 73.5±7.8① 88.8±8.6 76.3±8.6 nSBP 133.6±10.2125.2±9.4① 134.1±10.5114.4±9.8①② 134.3±10.3124.2±9.8① 136.1±11.2117.3±9.5①③nDBP 79.5±8.4 68.3±6.8① 80.4±9.1 67.5±6.2 78.4±8.5 67.5±6.6①

2.2 各組治療前后血壓晨峰情況比較 治療后，各組患者晨峰陽(yáng)性率及血壓晨峰程度較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組治療后晨峰陽(yáng)性率、血壓晨峰程度顯著低于A組，D組治療后晨峰陽(yáng)性率、血壓晨峰程度顯著低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而A組和C組、B組和D組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 各組治療前后HPV變化情況比較 治療后，各組24hSSD、24hDSD均有所降低，B組治療后上述HPV指標(biāo)均顯著低于A組，D組治療后上述HPV指標(biāo)均顯著低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而A組和C組、B組和D組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表2 各組患者治療前后晨峰陽(yáng)性、晨峰程度比較［n（×10－2）］Table 2 The morning blood pressure surge before and after treatment

表3 各組患者治療前后HPV變化比較（）Table 3 HPV before and after treatment

表3 各組患者治療前后HPV變化比較（）Table 3 HPV before and after treatment

注：與本組治療前比較，①P＜0.05；與 A、C組治療后比較，②P＜0.05；與 A、C組治療后比較，③P＞0.05

24hSSD 24hDSD A組 78 治療前 12.2±2.7 9.7±1.4組別 n治療后 10.6±1.5① 9.4±1.3①B組 78 治療前 12.6±2.8 10.0±1.3治療后 8.3±1.4①②③ 7.7±1.2①②③C組 78 治療前 12.1±2.6 9.4±1.6治療后 10.2±1.4① 9.6±1.2①D組 78 治療前 12.5±2.3 10.1±1.4治療后 8.1±1.5①② 7.6±1.4①②

3 討論

生理狀態(tài)下，血壓表現(xiàn)為“雙峰一谷”的晝夜節(jié)律變化，呈杓型曲線分布，且大多數(shù)高血壓患者處于較高的水平［8］。高血壓患者可因自主神經(jīng)功能紊亂等因素作用于清晨時(shí)段可出現(xiàn)血壓急劇上升的現(xiàn)象，稱為血壓晨峰［9］。同時(shí)研究認(rèn)為，該時(shí)段心肌梗死、腦卒中及猝死等心腦血管疾病的高發(fā)與血壓晨峰程度密切相關(guān)［10］。設(shè)計(jì)合理有效的降壓方案，一直是高血壓治療中的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，而高質(zhì)量的降壓治療一方面應(yīng)使降壓藥物效應(yīng)與血壓晨峰相一致，從而控制晨峰血壓；另一方面應(yīng)避免夜間血壓過(guò)低，降低HPV與晝夜節(jié)律紊亂。

近年來(lái)，在高血壓治療中逐漸開(kāi)始引入高血壓時(shí)間治療學(xué)的概念［11］，即根據(jù)血壓的晝夜節(jié)律以及疾病發(fā)作的特點(diǎn)，選擇合理的藥物及用藥時(shí)間進(jìn)行個(gè)體化的降壓治療，為設(shè)計(jì)合理降壓治療方案提供了新的思路與新途徑。有研究證實(shí)，相等劑量的某種藥物的療效與作用可因給藥時(shí)間不同而存在差異，且藥物效應(yīng)、不良反應(yīng)等也與人體的生物節(jié)律密切相關(guān)［12］。賈敏等［13］觀察結(jié)果表明，夜晚服藥較清晨服藥對(duì)緩解血壓晨峰現(xiàn)象、改善異常的血壓晝夜節(jié)律有明顯的優(yōu)勢(shì)。另有研究則認(rèn)為，清晨及夜間服用非洛地平緩釋片對(duì)晝夜平均血壓、血壓晨峰的作用相似［14］。有關(guān)氨氯地平、氯沙坦鉀不同時(shí)間給藥與血壓晨峰及HPV的關(guān)系尚不明確。

本研究采用氨氯地平和氯沙坦鉀早晚分服與頓服的不同時(shí)間用藥方案，可有效排除藥物的影響因素。研究結(jié)果顯示，治療后，各組患者24小時(shí)平均血壓、晝夜血壓、晨峰血壓均明顯下降（P＜0.05），但B組24hSBP、dSBP、nSBP較A組顯著下降（P＜0.05），且晨峰陽(yáng)性率、晨峰程度顯著下降也更為明顯（P＜0.05），D組上述指標(biāo)也均較C組下降更為明顯（P＜0.05），說(shuō)明早晚分服與頓服這兩種方案均能實(shí)現(xiàn)有效降壓作用，但在降壓質(zhì)量方面，早晚分服較頓服可更好地控制夜間血壓，控制晨峰血壓，從而在晚上與清晨均發(fā)揮最佳作用。新近研究認(rèn)為［15］，HPV對(duì)臨床心腦血管事件具有強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)價(jià)值，HPV越大越容易發(fā)生心臟及大動(dòng)脈等靶器官損害。隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，血藥濃度逐漸降低，降壓效果也不斷減弱，導(dǎo)致dSBP增高，HPV增大［16］。本研究說(shuō)明氨氯地平、氯沙坦鉀早晚分服在減少血壓波動(dòng)、平穩(wěn)降壓方面更有優(yōu)勢(shì)，更利于延緩靶器官損害，減少心血管事件的發(fā)生。

4 結(jié)論

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