果糖及磷酸肌酸治療肺炎患兒心肌損傷的療效評(píng)價(jià)＊

曾海生，鄧朝暉，柯水旺，陳衛(wèi)梅，鄭遠(yuǎn)華（吳川市婦幼保健院內(nèi)兒科，廣東湛江 524500）

肺炎多由病原菌感染所致，且肺炎致病菌與毒素可侵襲心肌，引起心肌缺血、缺氧與能量代謝障礙。因此，肺炎患者極易出現(xiàn)心肌損傷［1］。心肌損傷主要表現(xiàn)為心肌酶譜，包括乳酸脫氫酶（LDH）、α－羥基丁酸脫氫酶（HBDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶 MB（CK－MB）等水平的異常，其中以CK－MB水平的升高為主［2］。目前尚缺乏CK－MB≥80U／L的肺炎患者治療效果的臨床報(bào)道。本研究分析了果糖、磷酸肌酸治療CKMB≥80U／L的支氣管肺炎患兒的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 所有研究對(duì)象均符合下列納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡12～24個(gè)月；（2）臨床癥狀以咳嗽、咳痰為主，聽診示雙肺有濕啰音或痰鳴音；（3）胸部X線片檢查示肺紋理增粗或斑片狀陰影；（4）CK－MB≥80U／L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）資料不完整的患者；（2）住院時(shí)間不足5d的患者；（3）合并心臟病的患者。于2010年7月至2011年8月，選擇于本院就診且符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒，按治療藥物的不同分為果糖組、磷酸肌酸組、混合治療組及對(duì)照組。使用1，6－二磷酸果糖注射液治療的患兒納入果糖組，1，6－二磷酸果糖注射液用量為100～250mg／（kg·d），共58例，男27例、女31例，平均年齡為（17．31±5．26）個(gè)月。使用磷酸肌酸鈉注射液治療的患兒納入磷酸肌酸組，磷酸肌酸鈉注射液用量為0．5g／d，共62例，男30例、女32例，平均年齡為（18．36±4．78）個(gè)月。聯(lián)合使用1，6－二磷酸果糖注射液［用量為100～250mg／（kg·d），連續(xù)使用3d］及磷酸肌酸鈉注射液（用量為0．5g／d，連續(xù)使用2d）治療的患兒納入混合治療組，共50例，男25例、女25例，平均年齡為（16．64±5．15）個(gè)月。未使用1，6－二磷酸果糖注射液及磷酸肌酸鈉注射液治療的患兒納入對(duì)照組，共50例，男24例、女26例，平均年齡（18．78±5．89）個(gè)月。果糖組、磷酸肌酸組、聯(lián)合治療組的患兒均采用靜脈輸液的方式進(jìn)行治療。各研究組間患兒性別構(gòu)成與月齡分布等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 試劑 1，6－二磷酸果糖注射液為江蘇正大豐海制藥有限公司產(chǎn)品（批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20031177，規(guī)格：5克／瓶，100毫升／瓶）；磷酸肌酸鈉注射液為北京利祥制藥有限公司產(chǎn)品（批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20068079，規(guī)格：0．5克／瓶）。

1．3 方法 除對(duì)照組外，在其他治療方法相同的情況下，按就診先后順序給予患兒1，6－二磷酸果糖注射液或磷酸肌酸鈉注射液治療，治療5d后檢測(cè)并比較各研究組患兒間外周血CKMB水平，同時(shí)比較各研究組患兒間的療效差異。顯效判定標(biāo)準(zhǔn)：患兒經(jīng)1，6－二磷酸果糖注射液或磷酸肌酸注射液治療5d后，參照本研究使用的CK－MB檢測(cè)系統(tǒng)提供的參考區(qū)間（0～25U／L），凡治療后CK－MB檢測(cè)結(jié)果小于25U／L的患兒，判為治療顯效，否則判為非顯效。顯效率＝顯效患兒例數(shù)／患兒總例數(shù)×100%。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11．0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；P＜0．05為比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

由表1可知，4個(gè)組CK－MB初始值的差別比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），經(jīng)過治療5d后，CK－MB復(fù)查值的均值對(duì)照組比果糖組、磷酸肌酸組及聯(lián)合治療組的高，果糖組比磷酸肌酸組的高，且比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；果糖組的CK－MB差值均數(shù)比磷酸肌酸組及混合治療組的低，混和治療組的磷酸肌酸組的低，且比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；果糖組與磷酸肌酸組的顯效率均不高，分別是31．03%與46．78%，且兩組顯效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），果糖組、磷酸肌酸組、混合治療組顯效率與對(duì)照組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

表1 各組CK－MB資料描述及分析

3 討 論

肺炎為嬰幼兒的高發(fā)病，在國(guó)內(nèi)各類型疾病住院患兒中所占比例最高，達(dá)到了16%［3］。研究發(fā)現(xiàn)，肺炎合并心力衰竭的發(fā)生與各種心肌酶的水平呈正相關(guān)關(guān)系［4］。心力衰竭程度愈重，心肌酶水平的升高愈明顯，且合并心力衰竭的肺炎患者CK－MB水平明顯高于未合并心力衰竭的肺炎患者［5］。此外，肺炎并心力衰竭時(shí)，患者病死率明顯增高［6］。因此，及早判斷肺炎患兒是否發(fā)生心肌損傷并及時(shí)治療，對(duì)于降低肺炎患兒的病死率有重要的意義。

1，6－二磷酸果糖是葡萄糖代謝過程中重要的中間產(chǎn)物，能調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中多種酶的活性。1，6－二磷酸果糖作為修復(fù)、改善細(xì)胞代謝的藥物應(yīng)用時(shí)，可增加能量的利用，加速組織修復(fù)，具有促進(jìn)細(xì)胞高能基因重塑的功能，有助于從分子水平改善細(xì)胞代謝，使細(xì)胞內(nèi)1，6－二磷酸果糖的濃度成倍增加［7］。外源性1，6－二磷酸果糖通過增強(qiáng)磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，并經(jīng)旁路激活途徑，促進(jìn)糖類的利用，增加心肌細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷（ATP）的水平［8］；同時(shí)也可使紅細(xì)胞內(nèi)的2，3－二磷酸甘油酸水平升高，延長(zhǎng)細(xì)胞生存壽命，穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體，并增加其韌性［9］，有助于血紅蛋白與組織間的氧氣交換，增強(qiáng)缺氧組織對(duì)氧的利用［10－11］，對(duì)缺血、缺氧的心肌有明顯的保護(hù)作用。

磷酸肌酸是目前推薦的新型心肌保護(hù)劑，是參與細(xì)胞能量代謝的重要物質(zhì)之一。補(bǔ)充磷酸肌酸有助于促進(jìn)ATP的合成，而ATP是任何細(xì)胞代謝過程中最主要的能量源。因此，磷酸肌酸也是細(xì)胞重要的能量供應(yīng)源。在體內(nèi)，磷酸肌酸的生物合成從腎臟開始，首先由甘氨酸與精氨酸反應(yīng)后形成胍基乙酸，然后在肝臟內(nèi)經(jīng)甲基化形成肌酸，最后在各組織中被磷酸化后形成磷酸肌酸。磷酸肌酸主要存在于心肌、骨骼肌、腦等高耗能器官的細(xì)胞內(nèi)。磷酸肌酸的主要生理功能在于：高耗能細(xì)胞在生命活動(dòng)過程中要消耗大量的ATP，所消耗ATP的補(bǔ)充依賴于細(xì)胞內(nèi)的磷酸肌酸向ATP轉(zhuǎn)化，因此，磷酸肌酸作為保持高耗能細(xì)胞內(nèi)ATP濃度恒定的緩沖劑，能夠促進(jìn)細(xì)胞的能量從產(chǎn)生部位向消耗部位轉(zhuǎn)移。高耗能細(xì)胞的線粒體中存在的肌酸激酶通過與腺苷酸轉(zhuǎn)移酶的耦聯(lián)作用，將線粒體基質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生的ATP轉(zhuǎn)化生成磷酸肌酸，后者在胞質(zhì)肌酸激酶的催化下，將來自ATP的高能磷酸基團(tuán)最終轉(zhuǎn)移至耗能部位，使存在于耗能部位的ATP酶降解產(chǎn)物，即二磷腺苷（ADP）則得以重新磷酸化［12］。當(dāng)心肌受到缺血、缺氧損傷時(shí)，線粒體呼吸鏈電子傳遞、質(zhì)子泵出現(xiàn)耦聯(lián)障礙，導(dǎo)致氧化還原反應(yīng)受阻，產(chǎn)生氧自由基；且ATP的大量降解可產(chǎn)生次黃嘌呤、黃嘌呤，黃嘌呤脫氫酶則轉(zhuǎn)化為氧化酶，當(dāng)發(fā)生血液再灌注時(shí)，大量氧氣進(jìn)入導(dǎo)致氧自由基的大量產(chǎn)生，對(duì)心肌細(xì)胞膜上的膜磷脂產(chǎn)生過氧化作用，導(dǎo)致基底膜部分缺失，質(zhì)膜破壞，并使損傷迅速擴(kuò)展至整個(gè)細(xì)胞，使肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞，出現(xiàn)嚴(yán)重收縮帶或肌絲斷裂、溶解。磷酸肌酸能增加缺血心肌電位變化的穩(wěn)定性，而該作用與磷酸肌酸分子的自身結(jié)構(gòu)相關(guān)。磷酸肌酸分子的一端是帶負(fù)電荷的磷酸基團(tuán)，能與細(xì)胞膜磷脂分子中帶正電荷的NR3＋基團(tuán)緊密結(jié)合，其另一端的羧基基團(tuán)也帶負(fù)電荷，同樣可與相鄰磷脂分子帶正電荷的NR3＋基團(tuán)緊密結(jié)合。磷酸肌酸分子與相鄰磷脂分子的緊密結(jié)合導(dǎo)致膜磷脂分子表面電荷暴露減少，從而使膜上的磷脂分子穩(wěn)定。此外，磷酸肌酸分子能夠透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，而且磷酸肌酸在細(xì)胞內(nèi)的擴(kuò)散系數(shù)比ATP和ADP都大，能夠?yàn)榛謴?fù)由于細(xì)胞膜破損所導(dǎo)致的不正常能量代謝反應(yīng)鏈的重新運(yùn)作創(chuàng)造條件。據(jù)研究報(bào)道，磷酸肌酸能部分緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)下心肌線粒體膜電位的下降，維持線粒體膜結(jié)構(gòu)的完整性及氧化磷酸化的正常功能，并且可抑制膜通透功能異?？椎赖拈_放，減少細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等有害因子的生成，從而減少了心肌細(xì)胞的凋亡［13－14］。

本研究結(jié)果表明，1，6－二磷酸果糖及磷酸肌酸治療肺炎合并心肌損傷的患兒，均能使CK－MB水平下降，但磷酸肌酸可使CK－MB水平的下降幅度更大，其可能的機(jī)制如下：肺炎合并心肌損傷時(shí)，心肌有氧代謝發(fā)生障礙，細(xì)胞內(nèi)ATP耗竭，磷酸肌酸可及時(shí)轉(zhuǎn)化為ATP以維持細(xì)胞能量代謝的需要。由于磷酸肌酸能直接通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并將ADP磷酸化生成ATP，提高了細(xì)胞內(nèi)的ATP濃度，具有保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定細(xì)胞膜與缺血心肌細(xì)胞電生理狀態(tài)的作用，有利于血紅蛋白與組織間交換氧氣，從而增加了缺氧組織對(duì)氧氣的利用度，使組織含氧量得以增加［15］。由于磷酸肌酸不必通過1，6－二磷酸果糖的間接作用，而是通過直接作用促進(jìn)ATP濃度增加，故其作用較1，6－二磷酸果糖更直接、更有效，有助于心肌功能的盡快恢復(fù)，防止細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，以及阻止氧自由基對(duì)細(xì)胞的損傷，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用［16］。因此，在改善心肌能量代謝方面，磷酸肌酸優(yōu)于1，6－二磷酸果糖。

本研究中，1，6－二磷酸果糖與磷酸肌酸聯(lián)合治療組的顯效率為40．00%，比習(xí)力等［15］報(bào)道的80．00%的顯效率低，可能與本研究納入的合并心肌損傷的肺炎患兒CK－MB水平超過80U／L，而該研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是CK－MB超過25U／L，以及本研究的治療時(shí)間為5d而該研究的治療時(shí)間為7d有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，果糖組、磷酸肌酸組、混合組的顯效率明顯高于對(duì)照組（P＜0．05），而磷酸肌酸組的顯效率雖然高于果糖組，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），提示在合并心肌損傷的肺炎患兒治療中，一定要及早治療心肌損傷，并且為了快速治愈及提高顯效率，用藥時(shí)間應(yīng)超過5d或直接使用磷酸肌酸，以加快患兒心肌損傷的恢復(fù)。

［1］ 楊錫強(qiáng)，易著文．兒科學(xué)［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：342．

［2］ 展曉玲，王鐵喆．60例小兒輪狀病毒腸炎心肌酶變化分析［J］．現(xiàn)代醫(yī)院，2011，11（12）：56－57．

［3］ 賈秀紅，楊華芹，朱淑霞，等．1997～2004年兒科住院病例疾病譜及死亡原因分析［J］．中國(guó)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，2006，13（3）：213－215．

［4］ 劉政，胡先明，雷雪梅．嬰幼兒心力衰竭時(shí)心功能分級(jí)與心肌酶活性相關(guān)性分析［J］．臨床兒科雜志，2004，22（3）：154－155．

［5］ 李欣欣，劉淑芹，丁旭．嬰幼兒肺炎心衰時(shí)血清CPK、CKMB活性測(cè)定［J］．吉林醫(yī)學(xué)，1996，17（2）：73－74．

［6］ Ascherman DP．Pulmonary complications of inflammatory myopathy［J］．Curr Rheumatol Rep，2002，4（5）：409－414．

［7］ 張玲玲．1，6－二磷酸果糖治療病毒性心肌炎的臨床療效觀察［J］．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009，15（21）：142－143．

［8］ 張平安，梅永獻(xiàn)，劉夕芳．1，6二磷酸果糖聯(lián)合肌氨肽甘治療出血性腦心綜合征［J］．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2006，22（16）：1948．

［9］ 王緒紹，胡淑琴，楊惠泉．1，6二磷酸果糖聯(lián)合輔酶Q10治療小兒病毒性心肌炎20例療效觀察［J］．中國(guó)醫(yī)藥，2008，3（10）：639－640．

［10］李云興，陳惠珍．1，6二磷酸果糖聯(lián)合納洛酮治療嬰幼兒重型肺炎并心力衰竭臨床觀察［J］．重慶醫(yī)學(xué)，2005，34（7）：1055－1056．

［11］張建安，胡型銻，趙琦峰，等．1，6二磷酸果糖對(duì)嬰幼兒肺缺血灌注再損傷的保護(hù)作用［J］．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（12）：1987－1989．

［12］張彬，趙宏．磷酸肌酸的保護(hù)機(jī)制及其在心臟疾病中的應(yīng)用［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（2）：262－263．

［13］劉瑛琪，任藝虹，李天德，等．磷酸肌酸的保護(hù)心肌線粒體功能機(jī)制初探［J］．軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，25（1）：15－17．

［14］劉瑛琪，任藝虹，李天德，等．磷酸肌酸對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用［J］．心臟雜志，2004，16（1）：14－16．

［15］習(xí)力，熊學(xué)琴，孫繼明．磷酸肌酸鈉治療小兒心肌受損的療效觀察［J］．華中醫(yī)學(xué)雜志，2009，33（1）：55－56．

［16］袁伯穩(wěn)．黃芪并1，6二磷酸果糖治療小兒病毒性心肌炎50例［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，12（21）：2311－2313．