靜息態(tài)fMRI觀察終末期腎病患者執(zhí)行功能障礙相關(guān)自發(fā)腦活動(dòng)異常

李 朋，馬雪英，丁 墩，張華文，張 明*

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西 西安 710061；2.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西 咸陽(yáng) 712021)

執(zhí)行功能障礙是終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)患者最常見(jiàn)的認(rèn)知損傷類(lèi)型，直接影響醫(yī)患溝通、規(guī)律性透析及患者對(duì)藥物治療的依從性[1-2]。ESRD患者執(zhí)行功能障礙的潛在神經(jīng)機(jī)制目前尚不明確。靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI, rs-fMRI)是基于BOLD信號(hào)強(qiáng)度的無(wú)創(chuàng)MRI技術(shù)，可精確反映大腦自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)變化，已廣泛用于神經(jīng)、精神類(lèi)疾病的診斷、療效監(jiān)測(cè)及神經(jīng)機(jī)制研究[3-4]。本研究采用rs-fMRI低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)分析法觀察ESRD患者執(zhí)行功能障礙相關(guān)的自發(fā)腦活動(dòng)異常。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年12月—2018年1月于陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院接受規(guī)律血液透析治療的35例ESRD患者(ESRD組)，男20例，女15例，年齡19～45歲，平均(35.3±8.4)歲，病程(11.25±0.55)年，透析齡(31.34±20.71)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)腎臟病基金會(huì)關(guān)于ESRD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②透析齡>3個(gè)月；③右利手；④無(wú)腦血管病、神經(jīng)退行性疾病等影響認(rèn)知功能的疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死、腦積水、腦出血、腦外傷、腦腫瘤等顱腦器質(zhì)性病變；②糖尿??；③已知的精神類(lèi)疾病、傳染??；④已知的聽(tīng)覺(jué)及視覺(jué)障礙；⑤酒精依賴(lài)、藥物成癮。

招募同期性別及年齡與ESRD組匹配的32名社區(qū)健康志愿者為對(duì)照組，男17名，女15名，年齡20～42歲，平均(33.6±9.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)重要臟器疾病、精神類(lèi)疾病及傳染病史；②右利手。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意，且無(wú)MR檢查禁忌證。

1.2儀器與方法 采用GE Discovery 750 3.0T MR掃描儀，8通道頭頸聯(lián)合線(xiàn)圈。囑受試者仰臥，以軟墊固定頭部并佩戴耳塞，在掃描中保持雙眼緊閉，但不要入睡。先行常規(guī)MR掃描以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。以3D腦容積成像(3D brain volume imaging， 3D-BRAVO)序列采集全腦高分辨結(jié)構(gòu)像，TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，層厚1 mm，層間隔0，F(xiàn)A 15°，矩陣256×256，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，掃描層數(shù)140層。rs-fMRI采集使用單次激發(fā)SE-EPI序列，TR 2 000 ms，TE 50 ms，層厚4 mm，層間隔0，F(xiàn)A 90°，矩陣64×64，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，體素大小3 mm×3 mm×3 mm，掃描時(shí)間6 min 10 s。

表1 與對(duì)照組比較，ESRD組平均ALFF減低腦區(qū)

1.3臨床測(cè)試 對(duì)所有受檢者在MR掃描前4 h內(nèi)完成連線(xiàn)測(cè)試(trail making test， TMT)及實(shí)驗(yàn)室檢查，測(cè)定血清肌酐、血紅蛋白、尿素和胱抑素C水平。TMT是Halstead-Teitan成套神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)中的1個(gè)評(píng)估執(zhí)行功能的分測(cè)驗(yàn)[6]，分為A、B兩部分。A部分要求受試者按序連接25個(gè)數(shù)字，B部分要求受試者按序交替連接25個(gè)數(shù)字和字母。鑒于我國(guó)人群對(duì)字母的掌握程度差異較大，本研究采用TMT中A部分評(píng)估所有受試者的執(zhí)行功能并進(jìn)行評(píng)分[7]。

1.4圖像處理 基于SPM 8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)平臺(tái)對(duì)rs-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。①剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)；②剔除頭動(dòng)平移>1 mm，旋轉(zhuǎn)>1°的數(shù)據(jù)；③將原始數(shù)據(jù)配準(zhǔn)至蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間，體素大小3 mm×3 mm×3 mm；④采用高斯核全寬半高值為6 mm進(jìn)行空間平滑；⑤進(jìn)行去線(xiàn)性漂移和帶通濾波(帶寬0.01～0.08 Hz)處理；⑥去協(xié)變量處理，協(xié)變量包括24個(gè)頭動(dòng)參數(shù)以及腦白質(zhì)、腦脊液、全腦等信號(hào)影響；⑦采用REST 1.8軟件[8]進(jìn)行ALFF處理，計(jì)算全腦BOLD信號(hào)ALFF值，并平均到每個(gè)體素，獲得受試者的平均ALFF腦圖。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPM 8軟件對(duì)2組受試者平均ALFF數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以?xún)蓸颖総檢驗(yàn)比較2組間平均ALFF值差異，以性別及年齡為協(xié)變量，P<0.001為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate，F(xiàn)DR)校正]。提取2組間有差異腦區(qū)的平均ALFF值，并與ESRD組TMT評(píng)分、血清肌酐、血紅蛋白、胱抑素C及尿素水平進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，以受教育程度、性別及年齡為協(xié)變量，P<0.001為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(FDR校正)。

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，對(duì)2組一般資料及TMT評(píng)分進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，采用兩樣本t檢驗(yàn)比較年齡、受教育程度、TMT評(píng)分差異，采用χ2檢驗(yàn)比較性別構(gòu)成差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

ESRD組與對(duì)照組間年齡(t=0.23，P=0.76)、性別(χ2=0.11，P=0.18)、受教育程度[(12.31±1.36)年vs(12.88±2.11)年，t=-2.94，P=0.89]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ESRD組TMT評(píng)分[(61.94±42.55)分]高于對(duì)照組[(43.88±13.48)分，t=2.03，P=0.03]。ESRD組血清肌酐、血紅蛋白、尿素和胱抑素C水平分別為(901.22±235.52)μmol/L、(103.64±20.37)g/L、(24.77±5.43)μmol/L和(8.16±3.44)mg/L。

與對(duì)照組比較，ESRD組平均ALFF減低腦區(qū)為雙側(cè)額中回、雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回、雙側(cè)扣帶回、雙側(cè)顳中回、左側(cè)枕中回及右側(cè)額上回(P均<0.001，F(xiàn)DR校正，表1、圖1)；無(wú)ALFF增高腦區(qū)。

圖1 與對(duì)照組比較，ESRD組患者平均ALFF值減低腦區(qū)(藍(lán)色)

去除性別、受教育程度及年齡影響后，ESRD組左側(cè)額中回(r=-0.57，P<0.001)及中扣帶回(r=-0.55，P<0.001)平均ALFF值與TMT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(FDR校正，圖2)。ESRD組前扣帶回(r=0.63，P<0.001)、左側(cè)額中回(r=0.64，P<0.001)、左側(cè)顳中回(r=0.51，P<0.001)平均ALFF值與血紅蛋白水平呈正相關(guān)(FDR校正，圖3)。2組間差異腦區(qū)的平均ALFF值與ESRD組血清肌酐、尿素、胱抑素C水平均無(wú)明顯相關(guān)性(P均>0.05)。

圖2 ALFF值與ESRD組TMT評(píng)分具有相關(guān)性的腦區(qū) ESRD組左側(cè)額中回及中扣帶回平均ALFF值與TMT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(藍(lán)色) 圖3 ALFF值與ESRD組血紅蛋白水平具有相關(guān)性的腦區(qū) ESRD組前扣帶回、左側(cè)額中回、左側(cè)顳中回平均ALFF值與血紅蛋白水平呈正相關(guān)(黃色)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)ESRD患者多個(gè)腦區(qū)存在自發(fā)腦活動(dòng)異常，患者TMT評(píng)分與左側(cè)額中回及中扣帶回ALFF值呈負(fù)相關(guān)，而前扣帶回、左側(cè)額中回及左側(cè)顳中回ALFF值與血紅蛋白水平呈正相關(guān)，提示ESRD患者執(zhí)行功能障礙與局部腦區(qū)自發(fā)腦功能異常及貧血關(guān)系密切。rs-fMRI有望為評(píng)估ESRD患者執(zhí)行功能障礙及監(jiān)測(cè)治療效果提供新的影像學(xué)標(biāo)記。

本研究發(fā)現(xiàn)ESRD患者大腦多個(gè)區(qū)域自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常，包括楔前葉、前額葉皮層、扣帶回、枕中回及顳中回，與既往研究[9-10]報(bào)道的關(guān)于ESRD患者認(rèn)知功能損傷的結(jié)果一致。Ni等[9]通過(guò)rs-fMRI技術(shù)及功能連接分析發(fā)現(xiàn)ESRD組患者內(nèi)側(cè)前額葉、楔前葉、扣帶回功能連接度減低。Liang等[10]認(rèn)為患有輕微腎性腦病的ESRD患者的額葉、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)區(qū)域自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常。楔前葉及顳中回是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[11]，前額葉皮層是執(zhí)行功能、注意力及記憶中樞[12]，ESRD患者這些腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)減低，可在一定程度上揭示其整體認(rèn)知損傷的神經(jīng)機(jī)制。

本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ESRD患者左側(cè)額中回及中扣帶回ALFF值減低與TMT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示這些腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)下降與ESRD患者執(zhí)行功能障礙密切相關(guān)。作為一種常用的執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)工具，TMT測(cè)驗(yàn)的信度及效度均較高，被廣泛用于阿爾茲海默病、輕度認(rèn)知障礙等疾病的研究中[13]。本研究ESRD組TMT評(píng)分明顯高于對(duì)照組，表明ESRD患者因執(zhí)行功能障礙而需要花費(fèi)更多的時(shí)間完成連線(xiàn)任務(wù)。作為背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的重要組成部分及執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，額中回及扣帶回主要加強(qiáng)行為措施的執(zhí)行控制及處理等過(guò)程[14-15]。Li等[16]發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表結(jié)果陰性的ESRD患者的額中回自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)減低，提示ESRD患者可能存在執(zhí)行功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)額中回自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)下降與執(zhí)行功能量表相關(guān)，同樣提示ESRD患者出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙的關(guān)鍵腦區(qū)位于額中回，有望為評(píng)估ESRD患者執(zhí)行障礙提供神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記。

本研究發(fā)現(xiàn)ESRD組前扣帶回、左側(cè)額中回、左側(cè)顳中回自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常與血紅蛋白水平呈明顯正相關(guān)，提示腎性貧血可能與ESRD患者大腦多個(gè)區(qū)域功能異常關(guān)系密切。顳中回參與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，并與語(yǔ)言信息執(zhí)行處理及加工、演繹推理有關(guān)[17]。Ma等[18]發(fā)現(xiàn)ESRD患者血紅蛋白水平與全腦多網(wǎng)絡(luò)功能效率減低密切相關(guān)，提示腎性貧血可能是ESRD患者出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙等多種類(lèi)型認(rèn)知損傷的原因。Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后，ESRD患者腎性貧血好轉(zhuǎn)與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能連接恢復(fù)及認(rèn)知量表改善有關(guān)。以上研究與本研究相關(guān)結(jié)果均提示腎性貧血與ESRD患者多個(gè)腦區(qū)功能異常密切相關(guān)，可為后續(xù)進(jìn)一步研究腎性貧血用于預(yù)防或干預(yù)ESRD患者執(zhí)行功能障礙提供參考依據(jù)。

本研究樣本量小，且執(zhí)行功能評(píng)估量表單一，后續(xù)研究應(yīng)著重于ESRD患者大樣本執(zhí)行功能評(píng)估的任務(wù)態(tài)fMRI研究。

總之，本研究采用rs-fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)ESRD患者執(zhí)行功能障礙相關(guān)腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常，提示腎性貧血可能是ESRD患者執(zhí)行功能障礙的原因，可為ESRD患者在透析治療中糾正腎性貧血及預(yù)防執(zhí)行功能障礙提供神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記。