心臟驟停后低溫治療患者神經功能預后標記物的研究進展

李姝 馬青變

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.029

基金項目：北京市科委科技計劃項目（Z1311070022131142）；北京大學第三醫(yī)院臨床重點項目（BYSY201208）

作者單位：100191 北京，北京大學第三醫(yī)院急診科通信作者：馬青變，Email：maqingbian@medmail.com.cn

隨著心肺復蘇技術水平的提高，接近50%的心臟驟?；颊呓浶姆螐吞K可以恢復自主循環(huán)，但僅有10%的患者復蘇后神經功能恢復良好，絕大多數患者由于神經功能嚴重受損而死亡或致殘。低溫治療廣泛應用于臨床之后，在相當程度上減少了神經后遺癥的發(fā)生，改善了長期存活患者的生活質量^[1]，但神經功能恢復良好的患者也僅49%～55%^[2]。既往已有一些研究發(fā)現，腦電圖癇樣復合波、雙側皮層體感誘發(fā)電位缺失及CT表現為彌漫性腦水腫均可能提示神經功能預后不良。但對臨床實踐而言，操作過程均較復雜、可行性較差。血清學指標則相對簡便易行，且有重要神經功能預后價值，故現將心臟驟停并接受低溫治療患者神經功能預后相關血清學指標研究進展總結如下。

1 神經細胞損傷標志物

1.1 神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）

NSE特異性分布于神經元及神經內分泌細胞胞質中。大腦發(fā)生缺血缺氧改變后，神經細胞膜的完整性受到破壞，NSE迅速從細胞內溢出并進入腦脊液，通過受損的血腦屏障進入血液，致血清NSE濃度升高。血清NSE水平與心臟驟停后患者神經功能預后密切相關，但各文獻報道的NSE臨界值差異較大。更有Mlynash等^[3]研究收集了54名患者的血清樣本送往不同實驗室檢測，結果發(fā)現在實驗室內相關性良好，而且低溫治療并未影響這種相對關系，但其中一間實驗室的檢測值低于另一間30%左右，并據此認為NSE絕對值不應被用來作為神經功能預后的依據。Huntgeburth等^[4]的研究進一步證實，在院外心臟驟停接受低溫治療的患者中，入院第2天NSE較第1天增長≥4.3 μg/L提示神經預后不良的敏感性80%，特異性100%，并據此指出，NSE水平動態(tài)變化較其絕對值價值更大。還有研究證實聯合S100β蛋白及NSE^[5]或聯合頭CT/MRI及NSE比單獨應用其中一項效果更好^[6-7]。

1.2 S100β蛋白

S100β蛋白高濃度存在于星形膠質細胞、少突膠質細胞、大膠質細胞及周圍神經系統(tǒng)的Schwann細胞和朗格漢斯細胞。缺血性腦損傷后，膠質細胞受損，S100β蛋白被釋放進入腦脊液和血液^[8]。捷克的一項研究分析了24例院外心臟驟停并接受低溫治療的急性冠脈綜合征患者出院時的神經功能，認為S100β蛋白是早期的、敏感的腦損傷標志物。研究得出的神經功能恢復良好的截斷值為<0.23 pg/mL （特異性 93%，敏感性70%），神經功能預后不良及死亡的截斷值為>1.64 pg/mL （特異性95%，敏感性83%）^[9]。Stammet等^[10]的研究入組了75例心臟驟停后接受低溫治療的患者，隨訪發(fā)現神經功能恢復良好的患者S100β蛋白低于較差者。S100β蛋白高于0.03 μg/L且BIS（Bispectral Index，腦電雙頻指數）<5.5的患者預后不良的風險增加3.6倍。大多數研究者認為S100β蛋白對神經功能預后的預測價值優(yōu)于NSE，但需要進一步的研究明確最適當的采血時機和確定截斷值。

2 代謝標志物

2.1 酸堿平衡

Takaki等^[11]對50例心臟驟停并接受低溫治療的患者進行多因素邏輯回歸分析，結果表明pH水平在神經功能恢復良好組較高 。Ganga等^[12]回顧性分析196例心臟驟?；颊吆蟀l(fā)現，初始心律為可除顫心律的心臟驟?；颊咧?，嚴重酸中毒（pH<7.2）的患者神經功能預后較差。

2.2 血清乳酸

Lazzeri等^[13]研究了33名心臟驟?；颊?，低溫治療過程中血乳酸水平與在ICU住院期間死亡相關。Starodub等^[14]研究了199名心臟驟?；颊?，發(fā)現入院后24 h乳酸水平在存活患者與死亡患者間差異具有統(tǒng)計學意義。Lee等^[15]研究了76名接受低溫治療的院外心臟驟停患者，不同神經功能預后的患者入院時乳酸水平差異無統(tǒng)計學意義，但在入院后6、12、24及48 h，神經功能恢復良好的患者乳酸水平低于預后不良者，故認為乳酸清除率，而非初始乳酸水平與神經功能預后相關。Salciccioli等^[16]發(fā)現，早期持續(xù)24 h的神經肌肉阻滯增加乳酸清除率，并與神經功能預后相關 。

3 炎癥標志物

3.1 降鈣素原（Procalcitonin，PCT）

既往關于心臟驟停后昏迷患者PCT的研究主要集中在預測感染方面。但PCT在心臟驟停后全身炎癥反應過程中的角色不容忽視。Engel等的研究共納入100例患者，認為在接受低溫治療的心臟驟停后昏迷患者，24～48 h PCT峰值與病情嚴重程度及神經功能預后密切相關，而與早期感染無明顯相關^[17]。Annborn等^[18]的研究入組84例患者，進一步采集了心臟驟?；颊呷朐汉蠖鄠€時間節(jié)點的血清檢測PCT，發(fā)現其在2 h內即可升高，6 h內顯著升高；PCT的升高與SOFA評分及自主循環(huán)恢復時間顯著相關，并提示神經功能預后不良 。

3.2 肝素結合蛋白（heparin-binding protein， HBP）

肝素結合蛋白是中性粒細胞來源的顆粒蛋白，一些刺激源能刺激其大量釋放，激活單核-巨噬細胞，誘發(fā)血管滲漏和組織水腫，引起休克^[19]。既往的研究大多與膿毒癥相關。鑒于心臟驟停后綜合征與炎癥反應的密切關系，與PCT類似，HBP逐漸進入人們的視野。Dankiewicz等^[20]的研究納入了84名心臟驟停并接受低溫治療的患者，其中神經功能恢復不良者心臟驟停后6 h及12 h HBP水平較高，但感染患者HBP并未升高，認為HBP升高是器官衰竭和神經功能預后不良的早期預測因子，而與感染無關 。

3.3 和肽素

和肽素是血管加壓素前體的C末端片段，二者從下丘腦等比例釋放。在嚴重應激反應中，和肽素水平隨應激程度增加而升高，且濃度較為穩(wěn)定，易于檢測。Ostadal P等的研究納入40名接受血管內低溫治療的院外心臟驟?；颊撸鲈汉?0 d，腦功能分級（The cerebral performance categories，CPC）1級的患者和肽素水平明顯低于CPC2～5級的患者。和肽素水平大于217.9 pmol/L為嚴重神經功能損害或死亡的獨立預測因子，此截斷值預測神經功能恢復良好的敏感性為78.6%，特異性75%^[21]。

綜上所述，針對心臟驟停后接受低溫治療患者的臨床研究，有若干血清學指標與神經功能預后相關。但目前存在的主要問題是在不同年齡、性別、自主循環(huán)恢復時間、共存疾病的心臟驟停后患者，以上各指標的自然轉歸曲線尚未得出。加之采樣時間不同，故各研究所得截斷值及相應敏感性、特異性差異較大，對臨床工作指導意義有限。同時，是否可將血清學指標與影像學及神經電生理指標聯合應用以提高預測的可行性及準確性有待進一步研究。

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（收稿日期：2014-02-04）

（本文編輯：沈惠云）

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