降鈣素原在橫紋肌溶解綜合征的水平及判斷疾病嚴(yán)重程度的意義

張民偉 徐顥 楊欣 侯毅翰 高流芳 余劍華 盧桂陽 陳菁 趙莉莉

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.09.021

作者單位：361003 福建省廈門，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（張民偉、徐顥、楊欣、侯毅翰、高流芳、余劍華、盧桂陽、陳菁、趙莉莉），急診科（張民偉）

通信作者：張民偉，Email：zmwicu@126.com

橫紋肌溶解綜合征（rhabdomyolysis， RM）是各種原因引起的肌細(xì)胞損傷，電解質(zhì)、肌紅蛋白等細(xì)胞內(nèi)容物漏出并釋放入血引起代謝紊亂和臟器功能損傷，是一種具有潛在致命性的臨床綜合征^[1-2]；其典型臨床表現(xiàn)為肌痛、乏力和茶色尿三聯(lián)征，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)肌酸激酶（creatine kinase， CK）、肌紅蛋白（MYO）及其他生化指標(biāo)升高^[2-3]。

降鈣素原（procalcitonin， PCT）是含有116個(gè)氨基酸的降鈣素的前體^[4]，在健康個(gè)體中，它由甲狀腺C細(xì)胞分泌，被特異的蛋白酶降解成降鈣素，限制了其進(jìn)入循環(huán)中的量，所以PCT在血漿中的質(zhì)量濃度<0.05 ng/mL^[5]。然而在嚴(yán)重的細(xì)菌感染和膿毒癥時(shí)，血漿PCT主要在人體單核細(xì)胞產(chǎn)生，同時(shí)被脂多糖和膿毒癥相關(guān)的炎癥因子調(diào)節(jié)^[6]。因此PCT被作為感染和嚴(yán)重膿毒癥的重要標(biāo)記物，并且與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)^[7]。PCT也可能在非膿毒癥的患者中升高，但血漿PCT的水平通常不高于2 ng/mL。在某些特殊疾病如移植、心源性休克、重癥胰腺炎和熱射病中會(huì)出現(xiàn)較顯著升高（>2～10 ng/mL），針對(duì)橫紋肌溶解綜合征時(shí)PCT或呈顯著升高，但僅有個(gè)案報(bào)道^[8]。本文旨在通過本研究進(jìn)一步探討PCT在橫紋肌溶解綜合征的水平和意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2010年1月至2012年12月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的26例RM患者病歷資料，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合Gianfranco的報(bào)道^[2]，分析每位患者的橫紋肌溶解病因，應(yīng)用APACHEⅡ評(píng)分、MODS評(píng)分及SOFA評(píng)分評(píng)價(jià)病情輕重。根據(jù)28 d生存情況、是否存在多器官功能不全（multiple organ dysfunction syndrom， MODS）或感染進(jìn)行分組。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

RM患者入院2 h內(nèi)采集靜脈血檢測(cè)PCT，24 h內(nèi)采集靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、腎功能、肝功能、電解質(zhì)、MYO等。PCT采用酶聯(lián)熒光法測(cè)定（VIDAS BRAHMS PCT assay； Biomerieux S.A.，69280Marcy IEtoile， Lyon， France），正常值0～0.05 mg/L。肝腎功能等生化指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定（日立747）。血漿MYO通過時(shí)間分辨熒光免疫分析檢測(cè)（丹麥雷度AQT90 FLEX）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)和四分位數(shù)表示。根據(jù)資料類型，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，相關(guān)分析用Spearman相關(guān)系數(shù)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RM患者基本情況

本研究RM患者總共26例，其中男性20例，女性6例，平均年齡 42.27歲。26例RM患者的病因包括：下肢動(dòng)脈硬化閉塞（4例）、熱射?。?例）、多發(fā)傷（5例）、膿毒癥（3例）、低鉀血癥（2例）、藥物中毒（2例），及一氧化碳中毒、酒精中毒、蜂蜇傷各1例，其中17例患者出現(xiàn)MODS。RM患者總體PCT、CK及MYO均高于正常值。見表1。

2.2 按照不同病因分組比較PCT值

按照不同病因?qū)?6例RM患者進(jìn)行分組，分別計(jì)算各組PCT值情況，并對(duì)各組間是否存在差異進(jìn)行比較，各組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 RM患者PCT升高的影響因素分析

根據(jù)是否存在器官功能衰竭、是否存在感染及是否為熱射病對(duì)RM患者進(jìn)行分組分析，其中出現(xiàn)MODS的患者PCT值較未出現(xiàn)MODS患者明顯升高（P<0.01）。在對(duì)是否出現(xiàn)某個(gè)器官衰竭進(jìn)行分組后發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)AKI、DIC或腦病的患者PCT值較未出現(xiàn)的患者明顯升高。存在感染的患者PCT值較不存在感染的患者更高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.09）。熱射病與非熱射病導(dǎo)致RM的患者之間PCT值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.583）。見表3。

2.4 RM患者PCT升高與橫紋肌溶解指標(biāo)的關(guān)系

RM患者中PCT與CK、MYO、CRE均具有良好的相關(guān)性（表4）。而AKI患者與非AKI患者PCT及MYO值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

2.5 RM患者PCT與疾病嚴(yán)重程度評(píng)分相關(guān)性

RM患者PCT值與APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、MODS評(píng)分間均具有明顯相關(guān)性。見表5。

2.6 死亡組與生存組之間的比較

26例RM患者中死亡組6例，生存組20例。死亡組PCT及APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、MODS評(píng)分均較生存組明顯升高（P<0.05）， CK、MYO水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

RM是以肌纖維壞死、斷裂為主要特征，此過程導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物進(jìn)入血液和細(xì)胞外間隙。引起RM的主要病因包括擠壓創(chuàng)傷、過度運(yùn)動(dòng)、遺傳性肌酶疾病、中暑、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、藥物毒物、惡性高熱等^[2]，并容易導(dǎo)致多臟器功能衰竭，最易導(dǎo)致急性腎損傷（AKI）^[3]。Melli等^[9]的研究發(fā)現(xiàn)，475例RM住院患者中AKI的發(fā)病率為46%。在本研究的病因與文獻(xiàn)報(bào)道的基本相符，同時(shí)AKI的發(fā)生率高達(dá)76.9%，MODS的發(fā)生率達(dá)65.4%，可累及各種生命器官，病死率高達(dá)23.1%。

本研究中MYO和CK肌溶解標(biāo)記物顯著升高，并伴有血肌酐增高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PCT也顯著升高。PCT在正常生理情況下主要由甲狀腺分泌，血清含量極低。但在系統(tǒng)性細(xì)菌感染、真菌感染和寄生蟲感染時(shí)PCT會(huì)因?yàn)榉?、肝、腎、腎上腺、腦、胰腺及白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多部位的分泌而顯著性升高，并與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)，被認(rèn)為是全身性感染和感染嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物^[10]。需要強(qiáng)調(diào)的是，PCT不受腎功能的影響^[11]。有文獻(xiàn)報(bào)道PCT在非膿毒癥患者中的升高一般不超過2 ng/mL，但在某些特殊疾病如移植、心源性休克、重癥胰腺炎和熱射病中會(huì)出現(xiàn)較顯著升高（>2～10 ng/mL），本研究發(fā)現(xiàn)PCT在橫紋肌溶解綜合征的患者中也有顯著性升高PCT[12.505（2.793～23.350）]，而這一現(xiàn)象此前僅有個(gè)案報(bào)道^[8]。

就RM患者中PCT增高的原因，本文的初步探索發(fā)現(xiàn)，PCT的增高與橫紋肌溶解的標(biāo)記物（MYO、CK、CRE）呈顯著劑量-效應(yīng)相關(guān)性，而與RM發(fā)生的病因無明顯關(guān)聯(lián)。根據(jù)初始是否合并感染將RM患者分成2組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PCT在12例RM并感染的患者明顯升高，其中包括3例膿毒癥致RM患者及9例RM合并感染患者。值得注意的是，在非感染的RM患者中，PCT也呈明顯升高，雖然合并感染患者升高更明顯，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于RM患者中PCT與臟器功能衰竭的關(guān)系，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，PCT在AKI和非AKI患者、DIC與非DIC患者、腦病與非腦病的患者中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在呼吸衰竭、心衰、肝功能不全患者中未見差異，這種關(guān)聯(lián)是否有實(shí)際意義尚不清楚，但就MYO與PCT和AKI間的關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，MYO和PCT在AKI和非AKI患者中顯示出明顯的一致性，而CK在AKI和非AKI患者中卻未顯示差異。眾所周知，MYO升高是導(dǎo)致AKI發(fā)生的病因^[1]，而文獻(xiàn)報(bào)道腎功能衰竭并不影響PCT的變化^[11]，因此在AKI患者PCT的顯著增高更多的考慮是與MYO的升高有關(guān)。以上結(jié)果使我們有理由相信，RM時(shí)PCT的增高可能與MYO的增高或RM本身存在某種必然聯(lián)系，其機(jī)理尚需進(jìn)一步探討。RM患者PCT升高，其可能的機(jī)制有：（1）橫紋肌溶解導(dǎo)致肌肉組織破壞和細(xì)胞內(nèi)容物，尤其是MYO的釋放入血，誘發(fā)局部或全身炎癥反應(yīng)，刺激單核巨噬細(xì)胞，釋放多種細(xì)胞因子，通過非感染通路引起PCT升高^[12]；（2）內(nèi)皮細(xì)胞是凝血機(jī)制和炎癥反應(yīng)相互作用的橋梁，橫紋肌溶解引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷后可在凝血酶、纖維蛋白的誘導(dǎo)下表達(dá)大量黏附分子，釋放炎癥介質(zhì)和趨化因子，更進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，促進(jìn)PCT升高^[13]；（3）部分RM與膿毒癥相互促進(jìn)、互為因果，通過釋放內(nèi)毒素和細(xì)胞因子刺激PCT升高^[14-15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，RM死亡患者、合并AKI患者和合并MODS患者PCT值明顯升高，且PCT值與APACHEⅡ、MODS、SOFA三種危重病評(píng)分均呈顯著正相關(guān)。因此PCT是RM患者預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度、AKI、多臟器功能衰竭和預(yù)后的重要標(biāo)志物，更有意義的是，APACHEⅡ評(píng)分需要收集入科24 h的最差值，操作起來較為繁瑣費(fèi)時(shí)，而PCT檢測(cè)則具有快速、簡(jiǎn)便、直觀的優(yōu)勢(shì)，如若在門診急診用PCT作為RM患者的篩查指標(biāo)，初步判斷病情，協(xié)助對(duì)重癥病例盡早開展強(qiáng)化治療，將有助于改善預(yù)后，并作為目標(biāo)性監(jiān)測(cè)指標(biāo)評(píng)價(jià)RM總體治療效果。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)RM患者PCT水平顯著高于正常。PCT增高與肌溶解標(biāo)志物，尤其是MYO增高顯著相關(guān)，RM可能是另一種導(dǎo)致PCT增高的非感染性因素。入院時(shí)PCT的增高是RM患者預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度、臟器功能衰竭和預(yù)后的重要標(biāo)志物。

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（收稿日期：2014-06-28）

（本文編輯：鄭辛甜）

P1036-1039