急性痛風性關節(jié)炎患者并發(fā)急性腎損傷的相關因素分析

張仙珍 嚴小倩 陳欽 魯盈

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.09.019

作者單位：310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院腎臟風濕免疫科

通信作者：張仙珍，Email：zhangxz79@126.com

急性痛風性關節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂和血尿酸增高而引起的以急性關節(jié)炎為主的疾病，同時也可以損害內(nèi)臟，尤其是腎臟，嚴重者可以發(fā)展為腎衰竭而危及生命。隨著人們生活方式、飲食結構的改變和對該疾病的認識程度的提高，痛風和高尿酸血癥的發(fā)病率越來越高^[1]，該疾病與腎臟關系也逐漸引起重視，特別是痛風可以導致慢性尿酸鹽腎病和急性腎小管堵塞已為人們所熟知。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）起病急，變化快，診治不及時容易導致腎臟不可逆的損害，進展成慢性腎臟病，最終需要替代治療，對患者的健康、經(jīng)濟及生活質量帶來很大的挑戰(zhàn)。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)急性痛風性關節(jié)炎患者發(fā)生急性腎損傷的概率明顯高于普通人群，既往研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生機制可能為高尿酸血癥導致的過氧化應激與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活導致腎血管收縮、血管內(nèi)皮功能不良，從而引起腎臟缺血，引發(fā)AKI的發(fā)生。但既往多是研究高尿酸血癥在特定的條件下（如：心臟術后、服用NSAIDs等情況下）發(fā)生AKI的相關因素，并發(fā)現(xiàn)受多種因素的影響，而就原發(fā)性急性痛風發(fā)作患者發(fā)生AKI的研究較少。本研究通過回顧性分析97例急性痛風性關節(jié)炎患者的一般臨床資料和實驗室資料，探討急性痛風性關節(jié)炎患者并發(fā)AKI的發(fā)生率和相關危險因素，以引起臨床關注和早期防范。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集浙江省立同德醫(yī)院腎病風濕科2009年9月至2013年12月因急性關節(jié)炎發(fā)作而收入住院的97例原發(fā)性痛風（診斷符合1977年ACR急性痛風關節(jié)炎分類標準，排除了繼發(fā)性痛風和因其他合并癥住院而未發(fā)作關節(jié)痛）患者的一般臨床資料和實驗室資料，根據(jù)血肌酐動態(tài)變化分成AKI和非AKI兩組，記錄兩組患者的人口統(tǒng)計學資料以及相關實驗室指標。

1.2 急性腎損傷（AKI）的定義

改善全球腎臟病預后組織，即KDIGO（kidney disease improving global outcomes ）指南對AKI的定義：血肌酐水平在48 h內(nèi)升高0.3 mg/dL （26.5 μmol/L）；或血肌酐值在7 d內(nèi)較基線值升高達1.5倍（基線值為已知或假定為發(fā)生在之前7 d內(nèi)的）；或尿量小于 0.5 mL/（kg·h） 持續(xù)6 h。取患者院前一次的血肌酐值和住院7 d內(nèi)查的血肌酐值，符合以上標準認為發(fā)生了AKI。

1.3 相關定義

變量包括人口統(tǒng)計學資料（年齡、性別）、合并癥（高血壓病、糖尿病、中晚期慢性腎臟病、冠心病、腎結石），入院前是否使用NSAIDs，實驗室資料（入院血肌酐、血清尿酸、血漿白蛋白濃度、血紅蛋白濃度、尿蛋白、α1微球蛋白、尿pH值、尿酸排泄量）。尿蛋白為24 h尿蛋白定量大于200 mg為陽性。α1微球蛋白質量濃度大于12.5 mg/L為陽性。高血壓病定義為有高血壓病史或正在口服降壓藥。糖尿病定義為有糖尿病病史或正在使用胰島素或口服降糖藥。中晚期慢性腎臟病定義為：慢性腎臟?。–KD）3～5期，即eGFR<60 mL/（min·1.73m2）大于3個月。冠心病定義為既往有心絞痛、心肌梗死發(fā)作病史或支架植入術后。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件包進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用成組t檢驗。非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（1 /4 位數(shù)，3 /4 位數(shù)）表示，組間比較用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料采用χ2 檢驗或Fisher確切概率檢驗。相關關系采用Spearman相關分析； 危險因素分析采用單因素危險度分析對相關因素進行篩選，將有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素回歸分析。以P < 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入院患者的基本情況

入選的97例患者中，其中男性93例（95.9%），女性4例（4.1%） （因女性患者例數(shù)過少，不符合統(tǒng)計學要求，故性別不納入統(tǒng)計分析），年齡19～86歲，（60.6±17.3）歲。合并基礎疾病依次為：高血壓51例（52.6%），糖尿病15例（15.46%），中晚期慢性腎臟病25例（25.8%），冠心病7例（7%），腎結石20例（20.6%），入院前使用過NSAIDs 33例（44%）。

2.2 兩組基本情況分析

97例入選患者中，發(fā)生AKI的22例，發(fā)生率為29.3%，兩組的基本情況詳見表1。統(tǒng)計學分析結果表明，與未發(fā)生AKI組比較，發(fā)生AKI組患者入院時血肌酐水平顯著升高（ P < 0.01）、血尿酸升高（P< 0.05）、血紅蛋白明顯降低（ P< 0.05），組間比較差異均有統(tǒng)計學意義。發(fā)生AKI組患者中晚期慢性腎臟病患者比例（P<0.01）、入院前使用NSAIDs患者比例（P<0.05）顯著高于未發(fā)生AKI組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

2.3 相關性分析

相關性分析顯示入院時血肌酐水平（r=0.595， P<0.01）、血尿酸水平（r=0.212， P<0.05）、中晚期CKD患者比例（r=0.413， P<0.01）、入院前NSAIDs使用患者比例（r=0.660，P<0.05）與發(fā)生AKI呈正相關，血紅蛋白水平（r=- 0.230， P<0.05）與發(fā)生AKI呈負相關。

2.4 危險因素分析

為明確各因素與發(fā)生AKI的關系，將上述單因素分析中顯示的可能導致AKI的危險因素納入多因素回歸分析，結果顯示高血肌酐水平（OR=1.036，P<0.01）、高尿酸水平（OR=1.002，P<0.01）、合并中晚期CKD（OR=1.354，P<0.01）、服用NSAIDs（OR=1.517，P<0.01）仍是急性痛風性關節(jié)炎患者發(fā)生AKI的危險因素（表2）。

2.5 AKI患者預后情況

22例AKI患者通過停用NSAIDs、堿化尿液、補液和支持治療，其中20例患者7～10 d內(nèi)血肌酐恢復至基礎水平，2例患者腎功能未恢復，隨訪3個月血肌酐降低，但未恢復至基礎水平。

3 討論

本研究中發(fā)現(xiàn)急性痛風性關節(jié)炎患者發(fā)生AKI的比例為29.3%，遠遠高于社區(qū)人群和既往報道的痛風患者發(fā)生AKI的比例^[2-5]，這可能與本研究收集的均是病情相對較重的住院患者，普遍年齡大，合并癥多，使用NSAIDs比例高等有關，另外使用的AKI的標準不一也是造成差距的其中一個原因。

筆者發(fā)現(xiàn)那些基礎腎功能低下，血尿酸水平高和病程中使用NSAIDs的急性痛風性關節(jié)炎患者更容易發(fā)生AKI。既往研究也認為低eGFR和低血容量是發(fā)生AKI的最主要的危險因素，Moon等^[3]分析了328例服用NSAID患者發(fā)生AKI的相關因素，認為低的基礎腎功能是發(fā)生AKI的獨立危險因素，本研究中基礎血肌酐水高、合并存在中晚期慢性腎臟病患者發(fā)生AKI的比例明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義，這同既往的研究和理論相一致。

既往研究也證實急性痛風發(fā)作時往往血尿酸水平會降低^[6-7]，但是本研究中仍發(fā)現(xiàn)高的血尿酸水平與發(fā)生AKI是成正相關的。已有研究證實，血清尿酸水平升高是發(fā)生慢性腎臟疾病的獨立危險因素^[8-10]，然而，至今關于高尿酸是否是AKI 危險因素的觀點不一。仁濟醫(yī)院車妙琳等^[11]通過分析1056 例心臟手術患者術前血清尿酸水平與術后AKI 發(fā)生的關系，認為高尿酸血癥可能是心臟手術后發(fā)生AKI 的獨立危險因素。動物研究提示血尿酸可能參與了腎血管收縮、內(nèi)皮功能異常、炎癥反應、氧化應激等一系列AKI 的發(fā)病過程^[12]。研究證實，高尿酸血癥通過氧化應激與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活導致腎血管收縮、血管內(nèi)皮功能不良，可能對血流動力的穩(wěn)定具有潛在的負面效應^[13]。尿酸通過抑制內(nèi)皮細胞增殖，誘導前炎癥反應，從而影響腎臟的自我調節(jié)^[12]。在順鉑所致急性腎衰竭的動物模型中還發(fā)現(xiàn)高尿酸可以導致腎內(nèi)炎癥加重，進一步加重腎臟損傷，而降低尿酸的治療可能可以逆轉這種損傷^[14]。

NSAIDs誘發(fā)AKI的機制主要包括直接和間接的腎毒性，前者主要是發(fā)生急性間質性腎炎，后者是通過抑制了前列腺素（PG）。直接的腎毒性往往由免疫損傷發(fā)展而來，發(fā)生率低，而間接的PG抑制是普遍存在的^[15-16]。NSAIDs的共同作用機制是干擾花生四烯酸代謝，抑制環(huán)氧合酶，導致PG合成障礙。在健康人中，腎PG發(fā)揮的作用較少，一旦因任何原因使腎灌注減少時，腎內(nèi)產(chǎn)生的PG在代償減少的腎灌注方面就會發(fā)揮重要作用，以調節(jié)減少的總的腎功能。PG對腎臟的作用包括：①維持腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和水及電解質平衡；②控制腎素釋放，腎素的主要功能為調節(jié)醛固酮產(chǎn)生、鉀排泄、血壓和腎灌注；③擴張腎血管，一旦需要時，隨即增加腎血流量和腎小球濾過率。 當各種原因導致腎臟灌注減少，而PG合成受到抑制時，PG對腎血流量的調節(jié)作用下降，從而導致腎小球濾過率下降而引起血肌酐、尿素氮升高^[17]。所幸的是雖然有6%的AKI所致的腎功能下降發(fā)展至需要腎臟替代治療的程度^[18]，但大多數(shù)NSAIDs誘發(fā)的AKI往往是可逆的，一般在停用NSAIDs 1周左右的時間內(nèi)可以逆轉^[16]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，血漿白蛋白對腎臟具有保護作用，可以結合腎毒性藥物，促進腎小管細胞修復或激活細胞信號傳遞等^[19-21]，但在本研究中兩組未發(fā)現(xiàn)存在血漿白蛋白的差異，考慮可能與本研究的樣本量偏小有關。而血紅蛋白在兩組中顯示了明顯的差異，單因素分析中也顯示了血紅蛋白水平與AKI的發(fā)生存在負相關性，這與Walsh等^[22]在研究圍手術期及術后血紅蛋白水平與發(fā)生AKI的關系中發(fā)現(xiàn)低的血紅蛋白濃度更容易發(fā)生AKI的研究結果是相一致的，但在本研究回歸分析中未顯示是獨立危險因素。

另外，既往基于社區(qū)人群的研究中發(fā)現(xiàn)發(fā)生AKI的患者以高齡及男性患者多見^[2]，但在本研究中年齡上兩組患者差異無統(tǒng)計學意義；而性別方面，因女性患者例數(shù)過少，不符合統(tǒng)計學要求而未做進一步比較。

本研究也存在一些不足之處：（1）本研究是一個回顧性分析，不可避免的是數(shù)據(jù)和信息不完備；（2）病例數(shù)對于確定所有可能存在的危險因素不夠充足，因為數(shù)據(jù)缺乏，很多受試者未被納入研究；（3）無客觀的生物標記物來說明發(fā)生AKI可能的機制。今后需要更大樣本的隨機對照研究進一步驗證本研究的結論，并通過可監(jiān)測的某些生物標記物來篩查可能發(fā)生AKI的高危人群。

綜上所述，高血尿酸水平、基礎腎功能低下和使用NSAIDs是急性痛風性關節(jié)炎發(fā)生AKI的高危因素，若及時發(fā)現(xiàn)則對癥治療預后大多良好。提示對原發(fā)性痛風患者急性關節(jié)炎發(fā)作時，應首先了解患者基礎腎臟狀況，避免盲目使用NSAIDs。但對于急性痛風性關節(jié)炎可能導致AKI的其他危險因素尚需進一步發(fā)現(xiàn)和證實。

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（收稿日期：2014-06-27）

（本文編輯：沈惠云）

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