沙格列汀片治療繼發(fā)性口服藥物失效老年2型糖尿病的臨床研究

李志杰+張文書+張國(guó)平

【摘要】 目的：觀察沙格列汀片口服對(duì)繼發(fā)性口服藥物失效的老年2型糖尿?。═2DM）患者的療效。方法：選取2012年3月-2014年3月本院收治的繼發(fā)口服藥物失效的60例老年T2DM患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B組各30例。A組給予口服沙格列汀片，1次/d，B組給予諾和靈30R皮下注射，早、晚各1次，療程12周，觀察比較兩組患者治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（P2 hBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂（TG）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）的變化。結(jié)果：2組均有較好的治療效果，經(jīng)12周治療后兩組患者的FBG、P2 hBG、HbA1c和TG均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01或P<0.05），而兩組治療前后的BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：繼發(fā)性口服藥物失效的老年T2DM患者經(jīng)口服沙格列汀片及皮下注射諾和靈30R治療，均有較好的治療效果，但老年患者口服藥物治療更加方便，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響，遵醫(yī)依從性更好。

【關(guān)鍵詞】 沙格列汀片； 繼發(fā)性口服降糖藥物失效； 老年2型糖尿病

The Clinical Study of Saxagliptin Tablet in Treatment of Elderly Patients with Type 2 Diabetes of Secondary Failure of Oral Drug/LI Zhi-jie，ZHANG Wen-shu，ZHANG Guo-ping.//Medical Innovation of China，2014，11（28）：105-107

【Abstract】 Objective：To observe the curative effect of saxagliptin tablets in treatment of elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） of secondary failure to oral drug.Method：60 elderly patients with T2DM of secondary failure to oral drugs were selected in our hospital from March 2012 to March 2014，they were divided into the group A and the group B according to the random number table method，30 cases in each group.The group A took saxagliptin tablets once a day，and the group B were injected subcutaneously Novolin 30R twice a day for 12 weeks.The fasting blood glucose，2 h postprandial blood glucose levels and HbA1c，triglyceride level，body mass of the two groups before and after treatment were observed and compared.Result：Both group A and B had good effect，the fasting blood glucose，2 h postprandial blood glucose，glycosylated hemoglobin，triglyceride levels of the two groups after 12 weeks of treatment were significantly lower than before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05），there was no statistically significant difference in body mass between the two groups before and after treatment（P>0.05）.Conclusion：In patients with T2DM on secondary oral drug failure，both taking saxagliptin tablets and injecting Novolin 30R subcutaneously have good treatment effect，but oral drug therapy is more convenient，and not restricted by meals，thus the patients compliance is better.

【Key words】 Saxagliptin tablet； Secondary oral drug failure； Elderly patient with type 2 diabetes mellitus

First-authors address：The Peoples Hospital of Handan City，Handan 056001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.28.036

隨著生活方式的改變及人口日益老齡化等因素的影響，我國(guó)老年T2DM的發(fā)病率迅速增加，目前≥60歲的老年DM發(fā)病率>20%，還有約25%糖耐量異常患者[1]。繼發(fā)治療失效是指先前能有效控制血糖，治療后1～3年藥物足量而失效者[2]。在老年T2DM患者中，繼發(fā)性口服藥物失效的發(fā)生率為每年5%～10%，老年T2DM患者的特點(diǎn)是病程長(zhǎng)，胰島功能差且易發(fā)生低血糖[3]。臨床上，磺脲類藥物及雙胍類通過促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素及促進(jìn)周圍組織細(xì)胞（肌肉等）對(duì)葡萄糖的利用和抑制肝糖原異生作用來降低血糖，但隨著病情的發(fā)展，對(duì)老年T2DM患者的血糖控制減弱，導(dǎo)致繼發(fā)性口服降糖藥物失效，成為老年T2DM血糖控制欠佳的臨床難題?，F(xiàn)選取本院門診口服雙胍、磺脲類藥物1.5年以上的60例老年T2DM患者，經(jīng)改沙格列汀片口服及諾和靈30R皮下注射后，觀察其臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月-2014年3月本院內(nèi)一科收治的60例老年T2DM門診患者，所有患者均符合1999年WHO糖尿病專家委員會(huì)修訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中男36例，女24例；年齡60～75歲，平均64.2歲；患病時(shí)間1.5～18年，平均7.8年。所有患者均口服雙胍、磺脲類藥物1.5年以上，使用2種或2種以上降糖藥物1.5年以上，血糖控制差（HbA1c>7.0%、FBG≥7.0 mmol/L及P2 hBG≥10.0 mmol/L），患者均除外飲食、服藥不規(guī)律等因素，并排除嚴(yán)重肝、腎功能損害、近期感染、應(yīng)激等誘因；排除使用強(qiáng)的松類、其他引起血糖升高的藥物，保證飲食、運(yùn)動(dòng)量處于穩(wěn)定狀態(tài)；將3次FBG>10.0 mmol/L及HbA1c>9.5%者入選進(jìn)行觀察。按照隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為A、B組各30例，兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法 兩組患者均使用血糖儀（Omron HEA-230）監(jiān)測(cè)血糖，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)情況調(diào)節(jié)降糖藥物劑量，使FBG降至7.0 mmol/L以下，P2 hBG降至10.0 mmol/L以下。在控制飲食的基礎(chǔ)上，停用其他口服降糖藥；B組：每日諾和靈30R皮下注射，早、晚各1次；（初始用量為0.5 U/kg，根據(jù)患者實(shí)際情況逐漸調(diào)整用量）；A組：沙格列汀片1次/d，早餐前口服，起始劑量2.5～5 mg，（根據(jù)患者實(shí)際情況逐漸調(diào)整用量），觀察兩組患者治療前及治療12周后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（P2 hBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂（TG）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）的改變。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依照《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，以HbA1c<7.0%或FBG<7.0 mmol/L、P2 hBG<10.0 mmol/L為治療有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后觀察指標(biāo)的比較 經(jīng)12周治療后兩組患者的FBG、P2 hBG、HbA1c和TG均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01或P<0.05），而兩組治療前后的BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2 兩組藥物不良反應(yīng)情況 治療期間，B組患者出現(xiàn)3例輕微低血糖反應(yīng)，經(jīng)口服含糖食物后癥狀緩解，A組2例輕微頭痛，1例輕度惡心癥狀，均未作特殊處理，自行緩解；治療前后肝、腎功能均無(wú)明顯變化，未出現(xiàn)肝、腎功能異常者。

3 討論

目前中國(guó)已經(jīng)步入老齡化社會(huì)，由于糖尿病隨年齡增長(zhǎng)患病率逐漸增高，故老年糖尿病患者的人數(shù)增長(zhǎng)尤為明顯[5]。老年T2DM的發(fā)病與胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷有關(guān)，胰島素抵抗是指機(jī)體對(duì)一定量胰島素的生物化學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的一種現(xiàn)象，慢性高血糖加重胰島素抵抗和胰島素分泌減少[6]。糖尿病患者長(zhǎng)期血糖增高，可引起各種急慢性并發(fā)癥，可致器官、組織損害，引起功能不全，以致功能衰竭，致殘、致死率極高[7]。磺脲類藥物具有刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，降低血糖的作用；雙胍類藥物通過促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素及促進(jìn)周圍組織細(xì)胞（肌肉等）對(duì)葡萄糖的利用和抑制肝糖原異生作用、抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖來降低血糖；磺脲類藥物作用機(jī)制則通過與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，刺激胰島素的分泌[8]。繼發(fā)性口服藥物失效的原因中比較常見的是患者飲食、服藥不規(guī)律、耐藥、應(yīng)激等原因?qū)е拢^發(fā)性失效的主要發(fā)生機(jī)制和原因尚不明確，其根本原因可能系胰島素抵抗[9]。針對(duì)口服降糖藥不能很好控制血糖的患者，及時(shí)啟動(dòng)胰島素治療，可以更好地控制血糖。但是一些橫斷面觀察性研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療后心血管死亡和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加。而口服降糖藥服用方便，增加患者依從性，能更好地控制血糖[10]。

繼發(fā)性口服藥物失效是臨床棘手問題，一般認(rèn)為疾病本身的因素包括肝臟、外周組織對(duì)胰島素抵抗及β細(xì)胞功能損害都可能是繼發(fā)性口服液失效的發(fā)病機(jī)制，研究表示，長(zhǎng)期和大劑量使用磺脲類和雙胍類藥物，可能會(huì)導(dǎo)致基因結(jié)構(gòu)的突變，致口服藥物失效發(fā)生。國(guó)際內(nèi)分泌臨床研究表明，無(wú)法長(zhǎng)期有效控制高血糖的一個(gè)重要原因是現(xiàn)有治療方案尚不能持久有效地保護(hù)人體胰島β細(xì)胞。胰島素及DPP4的應(yīng)用可迅速降低高糖毒性有利于胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)。調(diào)整患者體內(nèi)高血糖狀態(tài)，避免長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性影響，保證血糖控制正常狀態(tài)，從而減少或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，保障患者的生活質(zhì)量[11]。

沙格列汀片是一種新型的二肽基肽酶Ⅵ（DPP4）抑制劑，又稱為內(nèi)源性腸促胰素[12]。它主要通過延長(zhǎng)患者自身腸促胰素的作用時(shí)間，來減慢腸促胰島激素的失活速率，增高其血液濃度，使餐后從小腸釋放到血液當(dāng)中的腸促胰島激素濃度增高，以葡萄糖依賴性的作用方式減少老年T2DM患者的FBG、PBG血糖濃度，達(dá)到理想降糖目的，副作用很小，用藥方便，依從性高。國(guó)內(nèi)臨床研究顯示，內(nèi)源性腸促胰素在持久降糖的同時(shí)，可顯著改善胰島β細(xì)胞功能。沙格列汀片通過延緩腸促胰島素的失活，促進(jìn)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素釋放、減少餐后胰高血糖素釋放，以改善餐后β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)。作用機(jī)理是沙格列汀片通過升高內(nèi)源性GIP、GLP-1水平，促進(jìn)了胰島素釋放、合成；胰島素釋放的增加和胰高糖素的減少導(dǎo)致血糖濃度降低，達(dá)到理想的降糖效果。

諾和靈30R是通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的預(yù)混型的生物人胰島素，含30%可溶性胰島素和70%低精蛋白鋅胰島素混懸液，為雙時(shí)相胰島素制劑[13]。本品給藥后0.5 h之內(nèi)起效，2～8 h達(dá)到最大效應(yīng)，全部的作用持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)24 h。諾和靈30R的降血糖作用主要通過以下途徑實(shí)現(xiàn)：胰島素與肌肉和脂肪細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合后，促進(jìn)了對(duì)葡萄糖的攝入，大劑量時(shí)易造成低血糖[14-15]。胰島素應(yīng)用有使高胰島素血癥加重及體重增加等副作用，通常受生活環(huán)境、文化背景及對(duì)胰島素缺乏充分了解等因素影響，并且日常操作相對(duì)比較繁瑣，導(dǎo)致許多患者對(duì)使用胰島素有抗拒的心理，依從性較差[16]。endprint

本研究顯示，繼發(fā)性口服藥物失效的老年T2DM患者應(yīng)用沙格列汀片口服有利于血糖的控制和改善，但老年患者口服藥物治療更加方便，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響，遵醫(yī)依從性更好，對(duì)于胰島細(xì)胞功能恢復(fù)有積極意義。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2014-05-04） （本文編輯：歐麗）endprint

本研究顯示，繼發(fā)性口服藥物失效的老年T2DM患者應(yīng)用沙格列汀片口服有利于血糖的控制和改善，但老年患者口服藥物治療更加方便，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響，遵醫(yī)依從性更好，對(duì)于胰島細(xì)胞功能恢復(fù)有積極意義。

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（收稿日期：2014-05-04） （本文編輯：歐麗）endprint

本研究顯示，繼發(fā)性口服藥物失效的老年T2DM患者應(yīng)用沙格列汀片口服有利于血糖的控制和改善，但老年患者口服藥物治療更加方便，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響，遵醫(yī)依從性更好，對(duì)于胰島細(xì)胞功能恢復(fù)有積極意義。

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（收稿日期：2014-05-04） （本文編輯：歐麗）endprint